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为改善非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，研究人员探索细胞毒性药物精准给药，发现多种策略，意义重大。
在癌症的治疗领域，肺癌一直是个 “顽固分子”。它是全球第二大常见癌症，2022 年，全球有 250 万人被诊断出患有肺癌，约 180 万人因此失去生命。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中 NSCLC 占比约 80 - 85%。在 NSCLC 的治疗中，经典细胞毒性药物虽至关重要，但传统基于体表面积（BSA）的给药方式却存在诸多问题。由于个体间肝肾功能、年龄、遗传多态性等存在差异，相同 BSA 的患者对药物的暴露和反应各不相同，这就容易导致药物暴露不足或过量，影响治疗效果，还可能增加患者的痛苦。因此，探寻更精准的给药方式迫在眉睫。
为了解决这些问题，来自荷兰多家医学中心的研究人员 M. P. Kicken、M. J. Deenen 等开展了相关研究。他们的研究成果发表在《Clinical Pharmacokinetics》上，为 NSCLC 的治疗带来了新的希望。
在研究方法上，研究人员首先评估了欧洲药品管理局（EMA）的欧洲公共评估报告（EPARs）和美国食品药品监督管理局（FDA）的药理学及药代动力学（PK）审查，获取了已批准适应症、给药建议和可用的 PK/PD 数据。接着，他们针对每种细胞毒性药物，详细研究了其 PK、PD、暴露 - 反应关系和剂量 - 治疗优化策略。之后，通过查询 PubMed 数据库，结合相关文献，进一步筛选出符合要求的研究。最后，运用引文回溯法，从关键研究的参考文献中挖掘潜在的相关出版物。
下面来看看具体的研究结果：
- 铂类化合物（顺铂、卡铂）：顺铂和卡铂在 NSCLC 治疗中可互换，但毒性特征有所不同。顺铂与 DNA 加合物形成、肿瘤反应及毒性相关，目前虽基于 BSA 给药，但与全身暴露相关性弱。在一些研究中，调整顺铂剂量在肾功能受损患者中的效果有待确定，同时，中性粒细胞导向给药和基于治疗药物监测（TDM）的给药也在探索中。卡铂的清除率与肾小球滤过率（GFR）相关，现有基于 AUC 的 Calvert 公式用于给药，但传统估算 GFR 的方法存在不足。研究发现，使用胱抑素 C 作为生物标志物能更好地估算卡铂清除率，TDM 导向给药在特定患者群体中也有应用潜力。
- 培美曲塞：培美曲塞是叶酸抗代谢物，主要经肾脏排泄，其清除率与肾功能相关。然而，目前它是基于 BSA 给药，这可能导致肾功能受损患者出现毒性反应。研究表明，基于肾功能调整培美曲塞剂量，以 164mg/L?h 为目标 AUC，可降低毒性，同时，TDM 导向给药和调整给药时间也可能优化治疗效果。
- 紫杉烷类（多西他赛、紫杉醇、纳米白蛋白结合型紫杉醇）：多西他赛主要经 CYP3A4 酶代谢，目前基于 BSA 给药，但个体间 PK 变异性大。研究发现，从每 3 周给药改为每周给药，可降低严重中性粒细胞减少的发生率，同时，基因分型、代谢表型分析和 TDM 导向给药等也在研究中。紫杉醇的清除是非线性的，时间高于阈值浓度（T>0.05）与疗效和毒性相关。对于紫杉醇，建议采用 TDM 导向给药，同时，每周给药也可改善毒性。纳米白蛋白结合型紫杉醇是白蛋白结合的紫杉醇，其 PK 呈线性消除。研究表明，每周给药可提高疗效、降低毒性，且与中性粒细胞减少相关，不过其周围神经病变的发生率较高。
- 吉西他滨：吉西他滨是胞苷类似物，其激活需通过特定的酶。目前基于 BSA 给药，存在一些问题。研究发现，延长输注时间可能避免酶饱和，提高疗效，但也可能增加毒性。此外，基于中性粒细胞减少的给药、基因分型和 TDM 导向给药等也在研究中。
- 长春瑞滨：长春瑞滨是半合成长春碱类药物，与微管蛋白结合发挥作用。目前基于 BSA 给药，其清除率与肌酐清除率相关，但与年龄和 BSA 无关。研究发现，固定剂量给药可能更有效安全，同时，节拍式给药和相关基因表型分析也在探索中。
研究结论和讨论部分指出，目前除卡铂外，NSCLC 中经典细胞毒性药物大多基于 BSA 给药。本研究发现了多种精准给药的机会，如采用胱抑素 C 个体化卡铂剂量，对多西他赛、紫杉醇和纳米白蛋白结合型紫杉醇采用每周给药方案，对紫杉醇采用 TDM 导向给药等，这些策略可降低严重毒性发生率，提高治疗效果。然而，实施精准给药也面临一些挑战，如需要更多研究来确定其成本效益和可行性，学术研究成果与监管机构和许可证持有者的整合不足等。尽管如此，这些研究成果为 NSCLC 的治疗提供了新的方向，在精准医学时代具有重要意义，有望改善众多患者的治疗现状。
