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为优化头孢吡肟给药方案，研究人员构建其群体药代动力学模型，发现常规剂量或不足，模型可用于精准给药。
在抗感染治疗的 “战场” 上，头孢吡肟（Cefepime）作为第四代头孢菌素类抗生素，是对抗严重细菌感染的 “得力战将”，在儿童和成人的治疗中都发挥着重要作用。它就像一位 “小分子奇兵”，能迅速在生物流体和组织中 “安营扎寨”，主要通过肾脏排出体外。
不过，这位 “战将” 在实际作战中却遇到了难题。头孢吡肟的杀菌活性具有时间依赖性，药效依赖于药物浓度高于目标病原体最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）的时间比例（% fT>MIC） 。虽然目前对于最佳治疗目标尚未达成完全一致，但有研究认为危重症患者达到 100% fT>MIC 可能是更优目标。然而，常规的头孢吡肟初始给药方案，即 50mg/kg 每 8 小时一次，30 分钟输注，却无法让大多数危重症儿童达到这一理想目标。
这是因为危重症患者的身体状况复杂多变，器官功能改变、炎症反应以及各种治疗手段，都会影响头孢吡肟在体内的药代动力学过程，导致药物浓度不稳定。而且在临床实际操作中，由于缺乏便捷的头孢吡肟检测方法，以及适用于这一特殊患者群体的药代动力学模型，医生只能按照常规标准，仅依据患者体重和估算的肾功能来给药，却无法确认药物是否达到有效浓度，也难以进行针对性的剂量调整。
为了解决这些难题，来自辛辛那提儿童医院医学中心（Cincinnati Children’s Hospital Medical Center）的 Ronaldo Morales Junior、H. Rhodes Hambrick、Tomoyuki Mizuno 等研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Clinical Pharmacokinetics》上，为头孢吡肟的合理使用带来了新的曙光。
研究人员采用了前瞻性观察研究的方法，在 2018 年 10 月至 2021 年 11 月期间，收集了辛辛那提儿童医院医学中心儿科重症监护病房（PICU）中接受头孢吡肟治疗患者的临床数据和血浆样本。他们运用非线性混合效应模型（NONMEM）进行药代动力学分析，并通过蒙特卡罗模拟（Monte Carlo simulations）来确定最佳初始给药方案，还使用外部数据集对模型进行验证。
研究结果如下：
- 药代动力学模型构建：研究人员最终确定的模型为两室模型，包含一级消除过程。经研究发现，估算的肾小球滤过率（eGFR）对药物清除率有着显著影响，而累积液体平衡百分比则对中央室分布容积作用明显。这意味着患者的肾功能和体内液体平衡状态，都会影响头孢吡肟在体内的代谢和分布。
- 模型验证：通过内部验证，研究人员观察到模型拟合良好，残差分布合理，且自抽样（bootstrap）结果也证实了模型的稳定性。在外部验证中，研究人员使用来自另一项前瞻性研究的 41 名儿科患者数据进行验证，结果显示，无论是群体预测还是个体预测，偏差和精度都在可接受范围内。这表明该模型具有良好的预测性能，能够较为准确地反映不同患者体内的药物浓度变化。
- 蒙特卡罗模拟：研究人员利用蒙特卡罗模拟评估了不同给药方案的达标概率（PTA）。模拟结果显示，当以 50% fT>MIC 为药效学目标时，多数患者采用 50mg/kg 每 12 小时一次（30 分钟输注）的间歇输注方案即可达到 90% 的 PTA；但对于肾功能正常或肾清除率增加（ARC）的患者，若要对抗铜绿假单胞菌（MIC 8mg/L），则需要缩短给药间隔至 8 小时。当目标提高到 100% fT>MIC 时，对于肾功能正常或 ARC 的患者，对抗铜绿假单胞菌就需要延长输注时间（3 小时输注）或缩短给药间隔 。而对于 100% fT>4×MIC 这一目标，在肾功能正常或 ARC 的患者中，测试的给药方案均无法达到 90% 的 PTA。
研究结论和讨论部分指出，该研究成功开发并外部验证了基于真实世界数据的头孢吡肟群体药代动力学模型。此模型考虑了患者的肾功能、液体状态和体型差异，为优化头孢吡肟给药方案提供了有力支持。研究还发现，常用的头孢吡肟给药策略可能无法满足肾功能正常或 ARC 患者严格的药效学目标 。虽然蒙特卡罗模拟能够为初始给药方案提供指导，但危重症患者药代动力学特征复杂多变，仍需进一步个体化给药。模型的外部验证良好，且偏差和精度指标均在可接受范围内，证明了其在不同儿科 ICU 患者中的适用性和可靠性，有望支持临床实践中的模型引导的精准给药（MIPD）。不过，该研究也存在一定局限性，如单中心研究、采样方法可能存在误差、样本处理过程中药物稳定性问题、采样稀疏限制模型参数表征、缺乏新生儿数据以及无法直接验证模拟结果等。
总的来说，这项研究为头孢吡肟在危重症儿童和青年患者中的合理使用提供了重要依据，为临床精准给药开辟了新方向。尽管存在一些不足，但它为后续研究奠定了坚实基础，有望推动头孢吡肟乃至整个抗生素精准给药领域的发展，让抗生素在抗感染治疗中发挥更大的作用，更好地守护患者的健康。
