新型长效 GLP-1 受体激动剂 Efsubaglutide Alfa 群体药代动力学研究成果揭晓

为探究 Efsubaglutide Alfa 药代动力学特征，研究人员构建群体药代动力学模型，成果助力临床用药。

　　Efsubaglutide Alfa（艾弗苏巴鲁肽 α）是一种新型长效人胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 receptor agonist）。针对 2 型糖尿病（T2D）患者的临床研究显示，它具有出色的降糖效果。本研究旨在开发 Efsubaglutide Alfa 的群体药代动力学（popPK）模型，以此来描述其药代动力学（PK）特征，并评估内在和外在因素的影响。

研究人员利用非线性混合效应模型（NONMEM），基于 4 项临床试验中 911 名参与者（包括 36 名健康受试者和 875 名 2 型糖尿病患者）的 4173 个 Efsubaglutide Alfa 血浆浓度测量值，构建了群体药代动力学模型。这些试验涉及每周一次皮下注射 Efsubaglutide Alfa，剂量范围为 0.375mg 至 9.0mg，治疗时长从 1 周到 24 周不等。研究采用诊断图、视觉预测检查、非参数自举法和模拟等方法，对模型的稳健性和性能进行验证，并通过逐步协变量建模确定协变量。

结果显示，具有一级吸收和一级消除的二室模型，能够很好地描述 Efsubaglutide Alfa 的药代动力学特征。Efsubaglutide Alfa 吸收良好（吸收速率常数K_a=0.0255 / 小时），表观分布容积相对较大（V₂/F为 14.5L，相对标准误差 [RSE] 为 3%；V₃/F为 3.01L ）。它的清除率适中（CL/F为 0.0680L / 小时，RSE 为 1%，个体间变异为 16.6%），半衰期较长。在 2 型糖尿病患者中，1 - 3mg 剂量范围内，其几何平均半衰期估计在 182 至 215 小时之间，这支持每周一次或每两周一次的给药方案。Efsubaglutide Alfa 的暴露量随剂量成比例增加，且在各研究中保持一致。基线体重（WT）、基线估计肾小球滤过率（eGFR）、中和抗药抗体（Nab）、研究（STUDY）和计划剂量（ARM）被确定为影响CL/F的重要协变量，而基线体重和研究则会影响V₂/F 。虽然基线体重和基线估计肾小球滤过率会影响暴露参数（稳态血药浓度 - 时间曲线下面积 AUC_ss、稳态最大血药浓度C_max,ss和稳态最小血药浓度C_min,ss），但这些影响在临床上并不显著，这意味着无需基于这些因素调整剂量。

最终构建的群体药代动力学模型，纳入了重要协变量（基线体重、基线估计肾小球滤过率、中和抗药抗体、研究和计划剂量），能够可靠且精确地估计药代动力学参数，证实了该模型在健康受试者和 2 型糖尿病患者中的适用性。基线体重和基线估计肾小球滤过率对药物暴露的影响极小且无临床意义，进一步支持了无需基于这些因素调整剂量的结论。此外，较高的吸收速率常数表明 Efsubaglutide Alfa 起效迅速，较长的半衰期则支持减少给药频率，这可能有助于提高患者的用药依从性。

试验已在 Clinicaltrials.gov 注册（标识符：NCT03745885、NCT04314622、NCT04994288 和 NCT04998032）。