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为解决 HAE-nC1INH 诊断和治疗问题，研究人员开展相关研究，明确诊断标准等，助力临床管理。
遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE），这个名字听起来或许有些陌生，但它却像一个隐藏在身体里的 “定时炸弹”，时不时给患者带来痛苦。HAE 是一种罕见的遗传性疾病，患者会反复出现皮肤和黏膜的水肿，严重时甚至会危及生命。自 1888 年被首次发现以来，人们对它的认识一直在不断深入。1963 年，科学家发现部分 HAE 患者血浆中 C1 抑制物（C1INH）水平降低，这类 HAE 被称为 HAE-C1INH。然而，在 2000 年，一种新型的 HAE—— 正常 C1 抑制物型遗传性血管性水肿（HAE-nC1INH）被发现，这给 HAE 的研究带来了新的挑战。
在过去的二十多年里，虽然有一些关于 HAE-nC1INH 的临床指南和实践参数发布，但在诊断标准、病理生理机制以及治疗效果等方面仍存在许多未解之谜。而且，由于缺乏高质量的研究证据，目前的治疗建议大多基于专家意见。为了更好地了解 HAE-nC1INH，为患者提供更有效的治疗，HAE 国际（HAEi）和美国 HAE 协会（HAEA）联合召集了全球 31 位 HAE-nC1INH 专家，共同开展了这项研究。他们的研究成果发表在《Clinical Reviews in Allergy 》杂志上，为我们深入了解 HAE-nC1INH 提供了重要依据。
研究人员主要采用了基因测序技术，对大量患者及其家族成员进行基因检测，以确定与 HAE-nC1INH 相关的基因变异；还通过分析患者的临床症状、家族病史以及对各种治疗的反应，来辅助诊断和评估治疗效果。同时，他们也对一些潜在的生物标志物进行了研究，探索其在诊断和治疗监测中的应用。
在分类和诊断方面，研究明确了 HAE-nC1INH 的分类标准。HAE-nC1INH 是一种常染色体显性遗传疾病，与多种基因变异有关，如凝血因子 XII（FXII）基因（F12）、纤溶酶原（PLG）基因等。截至目前，已发现 6 种不同基因的变异与 HAE-nC1INH 相关，但仍有许多患者未找到明确的致病基因变异。诊断 HAE-nC1INH 并不容易，需要综合考虑临床症状、家族病史、基因检测结果等多方面因素。由于症状的个体差异较大，家族病史也可能因各种原因不准确，因此诊断过程较为复杂。研究人员制定了详细的诊断算法，首先要确认患者有反复发作的无荨麻疹性血管性水肿病史，然后排除 C1INH 缺乏、药物相关的血管性水肿等其他疾病，再进行基因筛查。如果发现已知的致病基因变异，即可确诊；若未发现，则需要进一步评估对治疗的反应等。
在基因组学和病理生理学方面，研究发现F12基因的致病变异是 HAE-nC1INH 最常见的遗传改变，约占 83.4% 的家族。这些变异主要发生在F12基因的外显子 9，导致 FXII 蛋白的异常激活，进而过度激活激肽释放酶 - 激肽系统（KKS），产生过多的缓激肽，引起血管通透性增加和水肿。其他基因如PLG、ANGPT1、KNG1、MYOF和HS3ST6的变异也与 HAE-nC1INH 相关，它们通过不同的机制影响血管通透性和缓激肽的产生。例如，PLG基因的 p.Lys330Glu 变异会使纤溶酶原更容易激活为纤溶酶，纤溶酶可直接从激肽原裂解产生缓激肽；ANGPT1基因的变异会导致血管生成素 - 1 与受体 TIE2 的结合能力下降，破坏内皮屏障功能，增加血管通透性。
在治疗方面，HAE-nC1INH 的治疗策略与 HAE-C1INH 相似，包括按需治疗（ODT）、短期预防（STP）和长期预防（LTP）。然而，目前关于 HAE-nC1INH 治疗效果的数据非常有限，主要来自病例报告和小样本系列研究。通过对 594 例患者的调查发现，血浆源性 C1INH 和艾替班特（icatibant）是常用且有效的 ODT 药物；抗纤维蛋白溶解剂（如氨甲环酸）在 LTP 治疗中对部分患者有效，尤其是 HAE-PLG 患者；拉那芦人单抗（lanadelumab）对 HAE-FXII 和 HAE-UNK 患者可能有一定疗效，但对 HAE-PLG 患者的反应存在差异。
研究结论表明，目前 HAE-nC1INH 的明确诊断依赖于排除其他病因和识别潜在的基因突变，但临床医生可能无法获取基因测序技术，且许多患者没有明确的致病突变。即便如此，专家医生做出的推定诊断也足以启动治疗，因为患者面临着严重的发病和死亡风险。未来，需要进一步努力验证准确的生物标志物，以改善诊断和治疗效果。建立国家或国际登记系统对于了解疾病的自然史和治疗反应至关重要。此外，新的基因检测技术和生物样本库的建立为研究提供了新的机遇。
这项研究为 HAE-nC1INH 的诊断和治疗提供了重要的参考，有助于临床医生更好地管理患者，提高患者的生活质量。同时，也为未来的研究指明了方向，期待更多的研究能够深入探索 HAE-nC1INH 的奥秘，为患者带来更多的希望。
