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三阴性乳腺癌（TNBC）治疗棘手，研究人员开发 M2pepCs-Cur NPs，有效抑制 TNBC 进展并增强免疫治疗效果。
三阴性乳腺癌（TNBC），这个隐匿在女性健康领域的 “杀手”，近年来愈发引起人们的关注。全球癌症观察数据显示，2024 年全球有超 230 万例乳腺癌确诊，其中 TNBC 约占 10 - 20%，且死亡率在所有乳腺癌亚型中 “名列前茅”。TNBC 之所以难治，是因为它缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，这使得传统的激素疗法和 HER2 靶向疗法对它 “束手无策”，患者治疗选择极为有限。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在 TNBC 的肿瘤微环境（TME）中扮演着重要角色。在 TNBC 中，TAMs 大多呈现 M2 极化表型，就像肿瘤的 “帮凶”，它们分泌的细胞因子，如 IL - 10 和 TGF - β，能助力肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，促进肿瘤血管生成，加速肿瘤生长和转移。尽管免疫检查点抑制剂，如 PD - L1 抑制剂，给 TNBC 治疗带来了新希望，但耐药问题却逐渐凸显，成为免疫治疗持续有效的 “拦路虎”。因此，寻找新的治疗策略迫在眉睫。
中国医科大学的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们致力于开发一种靶向纳米颗粒递送系统，期望通过改写 TAMs 的 “命运”，从 M2 表型转变为 M1 表型，来抑制 TNBC 的生长和侵袭，并增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。该研究成果发表在《Cell Biology and Toxicology》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在纳米颗粒制备与表征方面，通过一系列化学合成和修饰步骤制备了 M2 靶向肽 - 壳聚糖 - 姜黄素纳米颗粒（M2pepCs - Cur NPs），并利用动态光散射（DLS）、透射电子显微镜（TEM）等技术对其进行表征 。细胞实验技术上，进行了细胞培养、转染，运用免疫荧光、RT - qPCR、Western blot 等方法检测相关蛋白和基因表达，还采用 CCK - 8、EdU 标记、Transwell 等实验评估细胞增殖、侵袭等能力。动物实验方面，构建了 TNBC 异种移植小鼠模型，通过免疫组化、流式细胞术等对肿瘤组织和细胞进行分析。此外，借助生物信息学分析和分子对接技术，深入探究姜黄素（Cur）影响 TAM 极化的分子机制。
下面来看看具体的研究结果：
- M2pepCs - Cur NPs 的制备与特性：成功制备出 M2pepCs - Cur NPs，其具有良好的稳定性和分散性。TEM 和 DLS 检测显示，纳米颗粒呈均匀球形，平均流体动力学直径适宜，zeta 电位表明其稳定性良好。在不同 pH 值和生理环境下，M2pepCs - Cur NPs 大小变化微小。体外释放实验表明，在酸性环境中，Cur 的释放效率更高。细胞毒性实验显示，M2pepCs - Cur NPs 载体生物相容性良好，且确定了后续实验的适宜浓度为 5 μM。免疫荧光和流式细胞术分析发现，M2pep 能促进纳米颗粒被 M2 巨噬细胞特异性摄取123。
- 对 TNBC 细胞的影响：免疫荧光和 RT - qPCR 分析表明，M2pepCs - Cur NPs 能有效促进 M2 细胞重编程，使 M2 细胞标记蛋白 CD163 表达降低，M1 细胞标记蛋白 CD86 等表达升高。将重编程后的 M2 细胞与 TNBC 细胞系共培养，显著抑制了 TNBC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力45。
- Cur 调控 TAM 极化的机制：通过生物信息学分析，从多个数据库筛选出 Cur 的靶基因，并与巨噬细胞相关基因进行比对，确定了 6 个关键靶基因，包括 JAK2、STAT3、TNF、MMP9、CSF1R 和 COX - 2。分子对接和 MD 模拟显示，Cur 与这些蛋白能形成稳定分子构象，其中与 COX - 2 的结合亲和力最强。进一步研究发现，M2pepCs - Cur NPs 可通过抑制 COX - 2 表达，激活 IL - 17 和 TNF 信号通路，诱导 M2 细胞重编程，进而抑制 TNBC 细胞的生长和侵袭67。
- 体内实验效果与安全性：在 TNBC 异种移植小鼠模型中，M2pepCs - Cur NPs 治疗显著抑制了肿瘤生长，联合抗 PD - L1 治疗效果更显著。免疫组化分析显示，肿瘤组织中增殖相关蛋白 Ki67 和 PCNA 表达降低。流式细胞术和 Western blot 分析表明，M2pepCs - Cur NPs 促进了 TAMs 向 M1 表型转化，下调了 COX - 2 表达，上调了 IL - 17 和 TNFα 表达。安全性评估显示，M2pepCs - Cur NPs 具有较高的安全性，对小鼠重要器官无明显损伤89。
- 转录组测序分析：对小鼠 TAMs 进行转录组测序，发现 M2pepCs - Cur NPs 处理后有 737 个差异表达基因（DEGs）。GO 和 KEGG 富集分析表明，这些基因与免疫反应、炎症调节、细胞周期调控等生物学过程和信号通路密切相关。同时，M2pepCs - Cur NPs 处理导致 COX - 2 基因表达下调，进一步证实其可诱导 TAMs 从 M2 向 M1 表型转变1011。
研究结论与讨论部分再次强调了该研究的重要意义。M2pepCs - Cur NPs 这种新型靶向递送系统，为 TNBC 治疗开辟了新方向。它能有效重编程 TAMs，抑制 TNBC 细胞的恶性行为，增强免疫治疗效果。不过，研究也存在一些局限性，如小鼠模型与人类疾病的差异、纳米颗粒长期安全性和免疫反应研究不足、生产成本较高等。未来需要进一步开展临床试验，优化纳米颗粒设计，探索联合治疗方案，以推动该研究成果从实验室走向临床应用，为 TNBC 患者带来更多希望。
