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为探究鞘脂在 MASH-HCC 进展中的作用，研究人员联合多组学技术开展研究，发现相关变化及潜在标志物，意义重大。
在当今社会，随着肥胖、2 型糖尿病和代谢综合征的全球流行，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病率也在急剧上升。MASLD 可不是个小问题，它从简单的肝脂肪变性，一步步发展，严重时会变成代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化，甚至与肝细胞癌（HCC）紧密相关，如今都快成为肝移植的主要病因了。然而，目前对于 MASLD 患者发展为 HCC 的风险评估还很困难，相关的有效治疗药物也少得可怜。这背后的关键原因，就是我们对 MASH-HCC 的病理生理机制了解得还不够透彻。于是，为了深入探究其中的奥秘，来自弗吉尼亚联邦大学、里士满退伍军人事务医疗中心等机构的研究人员展开了一项重要研究，相关成果发表在《Cell & Bioscience》杂志上。
研究人员用到了多个关键技术方法。首先是动物实验，他们采用了一种精心构建的饮食诱导的 MASH-HCC 小鼠模型（DIAMOND） 。然后，运用靶向脂质组学技术，对血清和肝脏中的鞘脂进行分析。同时，结合总 RNA 测序、NanoString nCounter? 基因分析以及单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）等技术，全面深入地研究基因表达的变化。此外，还分析了 TCGALIHC 患者数据，以此来寻找与 MASH-HCC 预后相关的基因。
下面来看看具体的研究结果。
- 饮食诱导小鼠 MASH 和 HCC 模型构建：研究人员用西方饮食加糖水（WDSW）喂养小鼠，成功构建出 MASH-HCC 小鼠模型。6 个月时，小鼠出现脂肪肝和 MASH，1 年时发展为 HCC。而且，这些小鼠的血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和胆固醇（CHOL）水平显著升高，碱性磷酸酶（ALP）水平在 HCC 组也明显上升，这和人类 MASH-HCC 的表现很相似。
- MASH-HCC 中鞘脂代谢失调：通过靶向脂质组学分析发现，在 MASH-HCC 进展过程中，血清和肝脏中的鞘脂组成和水平都发生了显著变化。比如，血清中 S1P（d18-1）和鞘氨醇在 MASH 和 HCC 组都明显增加，肝脏中 S1P（d18-1）和鞘氨醇同样增加，但 S1P-d18-0 在 HCC 组减少。同时，不同种类的神经酰胺在血清和肝脏中的含量也有明显改变，像 C22-Cer 在 MASH 和 HCC 组的血清和肝脏中占比都显著降低，而 C24-1 Cer 的占比则明显增加 。
- 总 RNA 转录组分析：对小鼠肝脏进行总 RNA 测序，发现 MASH 组和 HCC 组分别与对照组相比，有大量差异表达基因（DEGs）。基因本体（GO）分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析表明，这些基因涉及免疫细胞功能、细胞外信号调节激酶（ERK）激活、膜结构组织等多种功能和信号通路。进一步对鞘脂代谢相关基因分析发现，在 MASH 和 MASH-HCC 小鼠模型中，多个关键基因如鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体 1（S1pr1）、鞘氨醇激酶 2（Sphk2）等表达发生显著变化 。
- 单细胞核 RNA-seq 揭示 MASH-HCC 中鞘脂代谢的细胞特异性变化：分析 snRNA-seq 数据发现，在 MASH-HCC 进展过程中，不同肝细胞类型的比例发生改变，像肝细胞和内皮细胞（ECs）在 HCC 组增多，库普弗细胞（KCs）等细胞比例有变化。而且，鞘脂代谢相关基因在不同肝细胞类型中的表达模式也不同。例如，Cers6 在部分肝细胞和巨噬细胞中高表达，S1pr1 在不同细胞类型和疾病阶段的表达有差异 。
- 人类 HCC 患者鞘脂基因特征分析：研究人员分析 TCGA-LIHC 数据集后发现，多个鞘脂代谢相关基因在人类 HCC 患者中表达异常。通过单因素和多因素 Cox 分析，确定了 CERS6、SPTLC2 和 S1PR1 等基因与患者总生存期（OS）相关，并构建了预后模型。高风险组患者的 OS 明显比低风险组差，同时在人体样本中也验证了 CERS6 和 SPTLC2 的表达变化 。
综合研究结论和讨论部分，这项研究全面深入地揭示了鞘脂在小鼠模型和人类 MASH-HCC 患者中的代谢变化规律。研究发现，鞘脂代谢在 MASH-HCC 的发病机制和进展中起着关键作用，血清鞘脂谱有可能成为 MASH-HCC 诊断和预后的生物标志物。而且，针对肝细胞类型特异性的鞘脂代谢通路进行干预，或许能为预防和治疗 HCC 提供新的策略，这无疑为攻克 MASH-HCC 这一难题带来了新的希望，也为后续的研究和临床治疗指明了方向。
