新发现：GRN 基因新突变或为额颞叶痴呆 “元凶”，打破认知局限

研究人员为探究额颞叶痴呆（FTD）发病机制，对一家族研究，发现 GRN 基因新突变，助力相关研究。

　　在神秘的大脑疾病领域，额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia，FTD）一直是研究者们努力攻克的难题。FTD 是一类复杂的神经退行性疾病，它如同隐匿在大脑中的 “暗箭”，以行为异常、语言障碍和认知缺陷等症状为 “武器”，严重影响患者的生活质量。而且，其遗传背景错综复杂，使得研究更加困难重重。

目前，对于 FTD 的了解还存在诸多不足。在中国，由于缺乏大规模的流行病学研究，FTD 的患病率、发病率以及其致病突变的情况都难以准确把握。这就如同在黑暗中摸索，研究者们难以找到精准的方向。GRN 基因突变作为 FTD 的重要致病因素之一，在西方国家较为常见，但在中国却相对罕见。并且，关于 GRN 基因突变与类似阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）症状之间的关系，也亟待深入探究。这些知识的空白，严重阻碍了对 FTD 发病机制的理解，也限制了相关治疗手段的研发。

为了打破这些认知局限，来自郑州大学人民医院神经内科以及郑州大学医学科学院的研究人员，开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦于一个中国汉族三代家庭，试图从这个家庭的遗传密码中找到解开 FTD 谜团的线索。

研究人员通过一系列严谨的实验和分析，得出了令人瞩目的结论。他们发现了 GRN 基因第 12 外显子上密码子 490 处的一种新型错义突变（V490M）。这一突变此前从未被记录，就像是在基因的 “密码本” 中发现了一个全新的、未知含义的 “单词”。携带该突变的家庭成员，临床症状表现为 AD 或轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）。并且，通过对先证者脑脊液生物标志物的分析，发现 Aβ₄₂和 Aβ₄₂/Aβ₄₀比值降低，这进一步揭示了 GRN 基因在 FTD 和 AD 发病机制中的重要作用。这一发现，不仅拓展了人们对 GRN 基因突变相关临床特征和影像学表现的认知，更为后续研究 FTD 和 AD 的发病机制提供了新的方向，意义非凡。该研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上。

在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是临床分析，对家庭成员进行详细的临床诊断和评估；其次是神经影像学检查，利用磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等技术观察大脑结构和功能变化；然后是基因检测，通过目标区域捕获和高通量测序技术筛选基因突变，并利用 Sanger 测序进行验证。此外，还对先证者的脑脊液进行生物标志物分析，检测相关蛋白水平。研究样本来自一个中国河南的三代家庭，以及 150 名正常对照者。

研究结果具体如下：

• 病例报告：对先证者（II:3）及其两位姐妹（II:2、II:5）的临床症状进行详细记录。先证者从 69 岁开始出现记忆力减退，随后认知功能逐渐下降，人格也发生改变。其脑部 MRI 和 CT 检查显示海马体萎缩和颞叶皮质萎缩，脑脊液检测发现总 tau 蛋白、磷酸化 tau 蛋白水平升高，Aβ₄₂水平降低。姐姐（II:2）出现记忆和语言功能下降，脑部 MRI 显示海马体、皮质和皮质下区域萎缩。妹妹（II:5）在 67 岁时出现轻度记忆障碍，70 岁时 MRI 显示大脑皮层略有减少，FDG-PET 扫描显示右侧颞顶叶和左侧局部顶叶代谢降低，18F- florbetapir（AV-45）PET 扫描显示大脑皮层无 Aβ 异常积累。
• 突变分析：通过目标区域捕获测序，在先证者中发现 GRN 基因的新错义突变（c.1468G>A，p.Val490Met），该突变位于第 12 外显子。进一步 Sanger 测序验证，发现先证者及其两位姐妹携带该突变，而其他家庭成员和 150 名正常对照者未携带。多种预测工具分析表明，该突变很可能具有致病性。

在研究结论和讨论部分，此次研究发现的 GRN 基因 V490M 突变，为 FTD 和 AD 的研究开辟了新的道路。虽然此前对 GRN 基因突变的研究有一定基础，但此次新突变的发现，进一步丰富了人们对 GRN 基因在神经退行性疾病中作用的认识。不过，研究也存在一些局限性，比如缺乏对致病突变的功能评估，样本量相对较小等。后续需要更多的研究，包括更大规模的队列研究、动物模型实验等，来深入探究该突变在疾病发生发展中的具体机制，为 FTD 和 AD 的诊断、治疗和预防提供更坚实的理论基础。