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为改善小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗效果，研究人员探索联合自然杀伤细胞（NK）与阿替利珠单抗的疗效，发现该联合疗法可增强细胞毒性，抑制肿瘤生长，为 SCLC 免疫治疗提供新思路。
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）在肺癌中虽占比仅 10 - 15%，却因其迅猛的生长速度和极高的转移能力，成为威胁人类健康的 “凶狠杀手”，患者预后情况往往很差。当前，铂类化疗联合阿替利珠单抗或度伐利尤单抗虽被视为广泛期 SCLC 的一线标准治疗方案，但免疫检查点抑制剂在 SCLC 中的疗效远不如非小细胞肺癌（Non - Small Cell Lung Cancer，NSCLC）。这是因为 SCLC 免疫原性低，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）具有免疫抑制性，还存在癌症干细胞（Cancer Stem Cell，CSC）亚群，这些因素使得现有免疫治疗面临诸多困境，因此，探寻更有效的治疗策略迫在眉睫。
为了攻克这些难题，来自多个研究机构的研究人员开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。该研究旨在探究将扩增激活的自然杀伤细胞（expanded Natural Killer cells，eNK）与阿替利珠单抗（一种特异性靶向程序性死亡配体 1（Programmed Death - Ligand 1，PD - L1）的完全人源化单克隆抗体）联合使用，是否能对 SCLC 产生协同抗肿瘤效应。
研究人员开展此项研究运用了多种关键技术方法。首先是细胞培养技术，培养多种人 SCLC 细胞系及从健康供体获取的 NK 细胞。其次是流式细胞术，用于分析 eNK 细胞纯度、细胞内相关分子水平，检测 PD - 1 和 PD - L1 在 eNK 和 SCLC 细胞表面的表达，以及鉴定 SCLC 细胞的干细胞和非神经内分泌 / 间充质样表型等。动物实验技术方面，构建 SCLC 小鼠异种移植模型，评估联合治疗的抗肿瘤效果 。
研究结果如下：
- 细胞表面分子表达变化：研究发现，eNK 细胞与 SCLC 细胞共培养后，SCLC 细胞和 eNK 细胞表面的 PD - L1 和 PD - 1 表达均显著增加。这一现象表明，SCLC 细胞与 eNK 细胞的接触会改变细胞表面免疫相关分子的表达，而直接的细胞间接触对 eNK 细胞上 PD - L1 的上调至关重要。
- 对 SCLC 细胞表型的影响：单独使用 eNK 细胞处理 SCLC 细胞，会使其干细胞样标记物（CD44+CD90+）表达上调，但联合 PD - L1 阻断剂治疗后，这些标记物的表达显著降低。同时，联合治疗还能有效抑制 SCLC 细胞中神经内分泌（NE；CD56）和非神经内分泌细胞表型（ML；CD44）的共表达（NE+ML+）。这说明联合治疗可有效抑制 SCLC 细胞的干细胞特性和免疫逃逸表型。
- 细胞毒性增强：通过乳酸脱氢酶（LDH）释放细胞毒性试验、基于羧基荧光素二乙酸琥珀酰亚胺酯（CFSE）的细胞毒性试验、CD107a 脱颗粒试验和干扰素 - γ（IFN - γ）细胞内染色等实验表明，PD - L1 阻断联合 eNK 细胞可显著增强 eNK 细胞对 SCLC 细胞系的细胞毒性，如增加 LDH 释放、提高对 CFSE 标记的 SCLC 细胞系的杀伤能力，以及增强 eNK 细胞中 CD107a 和 IFN - γ 的表达。
- 体内抗肿瘤效果显著：在 SCLC 小鼠模型中，联合 eNK 细胞和 PD - L1 阻断剂治疗显著抑制了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期，降低了血清中胃泌素释放肽前体（proGRP）水平。而且，联合治疗后的 eNK 细胞在体内的功能和持久性增强，在肝脏、肺和肿瘤中表现出更强的激活表型，高表达多种激活和记忆相关受体。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实了 NK 细胞与抗 PD - L1 单克隆抗体联合治疗 SCLC 具有协同效应。PD - L1 阻断剂可增强 NK 细胞对 SCLC 的细胞毒性，还明确了肿瘤细胞在 TME 中同时表达 PD - 1 和 PD - L1 的现象，提示抗 PD - L1 单克隆抗体治疗的最佳时机对提高 NK 细胞对肿瘤细胞的激活效率至关重要。此外，研究还推测胞啃作用（trogocytosis）可能是 PD - L1 在 NK 细胞表面定位的机制。该联合疗法不仅显著抑制了 SCLC 的肿瘤生长，还延长了小鼠生存期，且未引发移植物抗宿主病或细胞因子释放综合征。这一研究为未来 SCLC 的临床免疫治疗提供了新的策略和方向，有望改善 SCLC 患者的预后，延长患者生存期，为攻克这一难治性肿瘤带来新的希望。
