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为探究下呼吸道微生物组与抗 PD-1 免疫治疗临床反应关系，研究人员开展相关研究，发现其有预测性能，或可助力治疗。
在癌症治疗的领域中，免疫治疗近年来成为了攻克癌症的 “新利器”，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望。然而，现实却不尽如人意，仅有约 20% 的 NSCLC 患者能从 ICIs 治疗中获益，而且还面临着原发性或获得性耐药的问题。目前临床上常用的 PD-1/PD-L1 相对表达检测，由于肿瘤异质性和个体差异，难以精准筛选出能从治疗中真正获益的患者群体，这使得寻找新的生物标志物变得刻不容缓。
在这样的背景下，第四军医大学等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。这项研究意义重大，若能找到新的有效生物标志物，就能更精准地识别可能从 ICIs 治疗中获益的患者，提高治疗效果，改善患者预后。
研究人员为了深入探究下呼吸道微生物组在抗肿瘤免疫治疗中的作用，开展了一系列实验。研究人员从 56 名晚期 NSCLC 患者的下呼吸道收集支气管肺泡灌洗液（BALF）样本，这些患者分为未接受治疗（28 人）和接受抗 PD-1 免疫治疗（28 人）两组，其中接受治疗组又根据临床反应进一步分为应答者（17 人）和无应答者（11 人）亚组 。研究采用了宏基因组测序技术来分析微生物差异，同时对接受 ICIs 治疗的亚组进行靶向色氨酸测序，以探究靶向代谢差异与治疗反应之间的潜在关联。
在研究结果部分，首先是下呼吸道微生物组的相对丰度在抗 PD-1 免疫治疗后发生了重构。通过宏基因组测序对比治疗组和未治疗组，发现两组在门水平上主要由变形菌门、厚壁菌门和衣原体门组成，但治疗组中变形菌门相对丰度增加，厚壁菌门和衣原体门相对减少；在属水平上，治疗组中 γ- 变形菌纲和弯曲杆菌属浓度较高，而未治疗组中大肠杆菌属、链球菌属、衣原体属和葡萄球菌属更为丰富，这表明免疫检查点抑制剂可能通过改变优势微生物的相对丰度来重构下呼吸道微生物组。
其次，免疫检查点抑制剂的标准化治疗使下呼吸道微生物多样性降低。对比治疗组（包括应答者和无应答者亚组）和未治疗组的微生物群落多样性，发现治疗组的 Shannon 指数和 Simpson 指数均显著低于未治疗组，PCA 和 NMDS 分析也显示两组微生物群落存在明显差异。此外，研究还发现一些微生物与临床特征存在关联，如部分致病微生物的丰度随年龄增长而增加，BMI 与幽门螺杆菌和葡萄球菌的丰度呈负相关，PD-L1 与奈瑟菌呈负相关 。
然后，下呼吸道微生物组可作为预测抗 PD-1 免疫治疗临床反应的微生物标志物。将接受 ICIs 治疗的患者分为应答者和无应答者亚组进行分析，发现两组在属水平下呼吸道微生物组组成存在差异，LEfSe 分析证实葡萄球菌属和链霉菌属在应答者亚组中富集。通过 Metastats 分析还发现 22 个代表性属的相对丰度在两组间存在显著差异，且这些微生物的相对丰度与患者生存率相关。绘制 ROC 曲线评估这些微生物的诊断能力，结果显示葡萄球菌属和念珠藻属等达到了相对满意的诊断性能。
最后，研究对靶向色氨酸代谢组学和下呼吸道微生物候选物进行了联合分析。对 BALF 样本进行微生物衍生的色氨酸测序，PCA 分析显示应答者和无应答者亚组在色氨酸代谢物上无显著分离，但在成分分析中发现 8 种色氨酸衍生产品在应答者亚组中显著增加。通过 Spearman 相关性分析发现，部分色氨酸代谢物与特定微生物存在相关性，这表明特定微生物可能是微生物衍生色氨酸代谢物的主要来源，进而调节对 ICIs 的药物反应。
在研究结论与讨论方面，该研究描述了不同 ICIs 治疗反应下下呼吸道微生态环境的独特组成特征，证实了基于宏基因组测序的微生物组和非靶向代谢组作为预测指标的潜力，从多个维度揭示了它们与临床反应的潜在关联。不过，研究也存在一些局限性，如单中心回顾性研究可能存在选择偏倚，样本并非来自同一患者治疗前后，仅检测了靶向色氨酸代谢物等。但总体而言，该研究为深入了解下呼吸道微生物组和色氨酸代谢物在晚期 NSCLC 抗 PD-1 免疫治疗中的作用提供了重要依据，有望为未来通过微生态特征驱动的标志物指导 ICIs 治疗方案的优化提供方向。
