人参皂苷 Rg1 抗抑郁新机制：靶向 Cx43-YAP 连接

《Acta Pharmacologica Sinica》：Ginsenoside Rg1 alleviates chronic stress-induced depression in rats by targeting Cx43-YAP axis

为解决现有抗抑郁药对部分人群无效问题，研究人员开展 Rg1 抗抑郁机制研究，发现 Cx43-YAP 连接是潜在靶点。

　　尽管在抗抑郁药的研发方面已取得显著进展，但仍有相当一部分人对现有治疗方法无反应。人参皂苷 Rg1（Ginsenoside Rg1，Rg1）是一种具有明确抗抑郁作用且成本较低的天然化合物，它具有治疗潜力，不过其临床转化还需要对作用机制进行深入阐释。基于此前研究发现 Rg1 能挽救抑郁模型中星形胶质细胞连接蛋白 43（astrocytic connexin43，Cx43）的下调，研究人员对慢性不可预测应激（chronic unpredictable stress，CUS）诱导的大鼠，研究了 Rg1 在全脑的作用及其分子机制。接受 CUS 处理的雄性大鼠连续 8 周口服 Rg1（40 mg?kg^-1·d^-1）。多模态神经影像学（功能磁共振成像 functional magnetic resonance imaging，fMRI 和正电子发射断层显像 / 计算机断层扫描 positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）显示，Rg1 恢复了 CUS 大鼠的功能连接，并改善了神经炎症，前边缘区被确定为关键靶区域。通过蛋白质组学分析、分子对接和表面等离子共振分析，研究人员确定 Cx43 介导的间隙连接是 Rg1 治疗作用的主要靶点。从机制上讲，研究发现 Hippo 通路的主要效应因子 Yes 相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）会转移到细胞核中，促进包括参与炎症反应的特定基因的表达。值得注意的是，研究表明 Rg1 增强了细胞质中 Cx43 与 YAP 的相互作用，并抑制了 YAP 的核转位活性。Cx43 的降解和 YAP 核转位的增强可能是抑郁症发病的一种新机制。特异性阻断基于 Cx43 的间隙连接、在原代培养的星形胶质细胞中敲低 Cx43 表达，以及在小鼠中条件性敲除星形胶质细胞的 Cx43，都会促进 YAP 核转位，并削弱 Rg1 的抗抑郁作用。因此，Cx43-YAP 连接可能是 Rg1 抗抑郁机制的潜在治疗靶点。