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研究人员针对 IST 耐药的获得性血友病 A（AHA）开展抗 CD19 CAR-T 细胞疗法研究，患者达完全缓解，该疗法有潜力。
研究背景：亟待突破的血友病治疗困境
获得性血友病 A（AHA）是一种极为罕见的自身免疫性疾病，如同身体内部的 “凝血卫士” 出现了叛变。正常情况下，凝血因子 VIII（FVIII）在凝血过程中发挥着关键作用，可在 AHA 患者体内，免疫系统却错误地产生了针对 FVIII 的抗体。这就好比 “卫士” 开始攻击自己人，使得患者一旦受伤，凝血功能就会大乱，出现严重的自发性出血，小小的伤口也可能血流不止，甚至危及生命。
目前，针对 AHA 的治疗手段主要包括使用止血药物（如旁路制剂和重组猪 FVIII）来应对急性出血，以及采用免疫抑制疗法（IST）来消除自身抗体的产生，诱导病情缓解。然而，大约有 60 - 80% 的患者使用现有的 IST 方案，虽能在数周或数月内达到完全缓解（CR，即 FVIII 活性恢复至 > 50 IU/dl，无出血症状，检测不到抑制剂，且停止 IST 治疗），但仍有部分患者对 IST 产生耐药性。这部分患者的出血症状持续存在，不仅需要持续使用止血药物，还可能面临难以控制的突破性出血，死亡风险也大大增加。面对这一治疗困境，医学领域迫切需要新的治疗方法，为 AHA 患者带来新的希望。
研究团队与方法：探索新疗法的征程
为了攻克 AHA 治疗的难题，来自德国汉诺威医学院（Hannover Medical School）的 Christian R. Schultze - Florey、Felicitas R. Thol 等研究人员开展了一项针对 AHA 的创新性研究。他们将目光聚焦于抗 CD19 嵌合抗原受体（CAR） - T 细胞疗法，这种疗法在治疗系统性红斑狼疮、肌炎、系统性硬化症等自身免疫性疾病方面已初露锋芒。鉴于 AHA 是一种由抗体驱动的自身免疫性疾病，研究人员推测，CD19 导向的 CAR - T 细胞疗法或许能成为 AHA 的潜在治疗方案。
在研究过程中，研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，利用 CliniMACS Prodigy? 系统和 CD19 CAR 慢病毒载体，在机构的细胞治疗中心制备了自体抗 CD19 CAR - T 细胞。然后，在患者接受 CAR - T 细胞输注前，先使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除。输注后，通过每日监测患者是否出现细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）来评估安全性。同时，运用流式细胞术，检测外周血中白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等各类细胞的绝对计数，以及 CAR - T 细胞的数量变化，以此来追踪治疗效果。
研究结果：令人惊喜的治疗成效
- 治疗过程与细胞变化：研究人员选取了一位对 IST 耐药且伴有顽固性出血的 39 岁 AHA 男性患者进行治疗。在输注自体抗 CD19 CAR - T 细胞后，患者未出现 CRS 和 ICANS，输注耐受性良好。外周血中 CAR + T 细胞数量在第 64 天达到峰值，随后持续下降。淋巴细胞清除后，白细胞数量虽有所下降，但在第 22 天迅速恢复，中性粒细胞绝对计数（ANC）始终未低于 500/μl ，淋巴细胞绝对计数（ALC）在第 63 天恢复至 > 1000/μl ，在随访 5 个月时检测到循环 B 细胞再次出现。此外，患者出现了继发性低丙种球蛋白血症，当 IgG 水平低于 4 g/l 时，通过静脉注射免疫球蛋白（IVIG）进行治疗。
- 出血症状与凝血指标改善：治疗过程中，患者在第 41 天曾出现一次出血性休克，但经保守治疗后出血得到控制。此后，未再出现进一步的出血事件。输注后，抑制剂水平迅速下降，在第 63 天检测不到。患者在第 73 天达到 CR，停止了艾美赛珠单抗（emicizumab）预防治疗。在 6 个月的随访中，患者病情稳定，一直处于 CR 状态。
- CAR - T 细胞扩增动力学差异：该 AHA 患者的 CAR - T 细胞扩增动力学与以往报道的自身免疫性疾病有所不同。此前研究中，循环 CAR - T 细胞在输注后中位 8.6 天达到峰值，而该患者在第 7 天才检测到外周血中 CAR + T 细胞为 5.3/μl ，直到第 64 天才达到峰值 102.5/μl ，但最终达到了与以往研究可比的峰值扩增水平。值得注意的是，在循环 CAR + T 细胞数量达到最大值时，FVIII 抑制剂检测不到了。
研究结论与讨论：开启 AHA 治疗新篇章
这项研究表明，抗 CD19 CAR - T 细胞疗法能够使难治性 AHA 患者诱导缓解，为这一疾病的治疗提供了一种有前景、安全且可能具有成本效益的治疗选择。不过，研究人员也指出，AHA 患者的 CAR - T 细胞扩增动力学与其他自身免疫性疾病存在差异，推测可能与检测到优势 B 细胞克隆的时间有关，但这还需要进一步研究来证实。
总体而言，该研究成果为 AHA 的治疗开辟了新的方向，让人们看到了攻克这一罕见病的希望。未来，还需要更多的研究和前瞻性登记，来更全面地评估 CAR - T 细胞疗法在 AHA 治疗中的疗效。这项发表在《Leukemia》上的研究，无疑为全球医学研究人员在 AHA 治疗领域注入了新的活力，有望推动相关研究的进一步发展，让更多 AHA 患者受益。
