揭秘乳腺癌发展中中性粒细胞的促癌 “秘密”，为治疗提供新靶点

研究人员通过单细胞及物理相互作用细胞测序，揭示中性粒细胞促癌机制，为乳腺癌治疗提供新靶点。

　　

本文题为Neutrophils physically interact with tumor cells to form a signaling niche promoting breast cancer aggressiveness，发表在《Nature Cancer》上，主要研究中性粒细胞（neutrophils）与肿瘤细胞之间的物理相互作用如何形成信号微环境，从而促进乳腺癌的侵袭性。以下是对这篇文章的详细解读：

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其侵袭性和转移性是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。近年来，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）在肿瘤进展中的作用受到广泛关注。中性粒细胞是TME中的关键免疫细胞之一，它们在肿瘤发生、发展和转移中扮演着复杂的角色。然而，中性粒细胞与肿瘤细胞之间的直接相互作用及其在乳腺癌侵袭性中的具体机制尚不清楚。

1. 单细胞RNA测序（scRNA-seq）和物理相互作用细胞测序（PIC-seq）

   研究者利用scRNA-seq技术分析了正常和肿瘤乳腺组织中的免疫细胞和非免疫细胞的转录组。此外，他们开发了一种名为PIC-seq的技术，用于研究中性粒细胞与肿瘤细胞之间的物理相互作用。通过这种方法，他们能够识别和分析中性粒细胞与肿瘤细胞形成的细胞间相互作用（PICs）。

2. 小鼠模型和临床样本分析

   研究使用了MMTV-PyMT转基因小鼠模型，模拟人类乳腺癌的进展过程。同时，他们还分析了来自人类乳腺癌患者的临床样本，以验证实验结果的临床相关性。

3.生物信息学分析

   研究者利用多种生物信息学工具，包括MetaCell算法和LIANA分析，对单细胞数据进行处理和分析。这些工具帮助他们识别细胞类型、分析细胞间的信号传导以及评估基因表达模式。

关键发现

1. 中性粒细胞与肿瘤细胞的直接相互作用

   研究发现，中性粒细胞能够与乳腺癌细胞直接相互作用，形成一种物理性细胞间相互作用（PICs）。这种相互作用在肿瘤进展过程中显著增加，尤其是在晚期乳腺癌中。

2. 信号微环境的形成

   中性粒细胞与肿瘤细胞的相互作用促进了信号微环境的形成。这种微环境通过分泌细胞因子和趋化因子，影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。例如，研究发现中性粒细胞通过分泌CCL3等因子，增强肿瘤细胞的侵袭性。

3. 中性粒细胞的异质性

   研究揭示了中性粒细胞在肿瘤微环境中的异质性。他们识别出不同的中性粒细胞亚群，包括促肿瘤的中性粒细胞（TANs）和抗肿瘤的中性粒细胞。这些亚群在肿瘤进展过程中表现出不同的功能和基因表达模式。

4. 临床相关性

   通过对人类乳腺癌患者的临床样本分析，研究者发现中性粒细胞与肿瘤细胞相互作用的强度与患者的预后密切相关。高表达中性粒细胞相关基因的患者往往具有更差的生存率。

实验结果

1. 细胞间相互作用的鉴定

   通过PIC-seq技术，研究者鉴定出中性粒细胞与肿瘤细胞之间的直接相互作用，并发现这种相互作用在肿瘤进展过程中显著增加。例如，在晚期乳腺癌中，中性粒细胞与肿瘤细胞的相互作用频率显著高于早期肿瘤和正常乳腺组织。

2. 基因表达分析

   研究发现，中性粒细胞与肿瘤细胞相互作用后，肿瘤细胞中与侵袭和迁移相关的基因表达显著上调。例如，肿瘤细胞中与细胞周期和细胞外基质降解相关的基因表达增加，表明中性粒细胞通过直接相互作用促进了肿瘤细胞的侵袭性。

3. 功能验证实验

   通过体外共培养实验，研究者发现中性粒细胞能够促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。此外，他们还通过体内实验验证了中性粒细胞在乳腺癌进展中的作用。例如，在小鼠模型中，通过中性粒细胞耗竭（使用抗Ly6G抗体）能够显著抑制肿瘤的生长和转移。

这项研究揭示了中性粒细胞与肿瘤细胞之间的直接相互作用及其在乳腺癌侵袭性中的关键作用。这些发现不仅增进了我们对肿瘤微环境中免疫细胞与肿瘤细胞相互作用的理解，还为开发新的乳腺癌治疗策略提供了潜在的靶点。例如，通过靶向中性粒细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，可能能够抑制肿瘤的侵袭和转移，改善患者的预后。

这篇文章通过创新性的实验方法和深入的生物信息学分析，揭示了中性粒细胞与肿瘤细胞之间的直接相互作用及其在乳腺癌侵袭性中的作用机制。这些发现为理解肿瘤微环境的复杂性提供了新的视角，并为开发新的乳腺癌治疗策略提供了重要的理论基础。