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为探究早期乳腺癌肿瘤免疫微环境，研究人员开展相关研究，发现 ML 算法可用于表征免疫浸润，具有重要意义。
在乳腺癌的研究领域，一直以来都面临着诸多挑战。乳腺癌作为一种异质性很强的疾病，其肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）极其复杂，就像一个神秘的 “小宇宙”，里面各种细胞和分子相互作用，然而我们对这个 “小宇宙” 的了解还远远不够。目前临床上常用的免疫标记物，如肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TILs）和程序性死亡配体 1（Programmed Death-Ligand 1，PD-L1），虽然对早期乳腺癌有一定的预后评估价值，但在实际临床应用中却存在很大的局限性，它们无法精准地反映肿瘤免疫微环境的真实情况，也难以全面展现肿瘤与宿主之间的相互作用。因此，深入研究乳腺癌肿瘤免疫微环境的组成、分布及其与预后的关系，寻找更有效的生物标志物和治疗靶点，成为了亟待解决的问题。
为了攻克这些难题，来自瑞典卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institutet）等多个机构的研究人员 Ioannis Zerdes、Alexios Matikas 等人展开了一项重要研究。他们的研究成果发表在《npj Breast Cancer》杂志上，为乳腺癌的研究和治疗带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员用到了几个主要关键的技术方法。首先，他们从 EORTC 10994/BIG 1 - 00 随机 III 期新辅助试验的患者中获取治疗前的肿瘤活检组织。然后，运用基于卷积神经网络 11（CNN11）的算法对苏木精 - 伊红（Hematoxylin & Eosin，H&E）染色的组织微阵列（Tissue Microarray，TMA）进行数字 TILs（Digital TILs，dTILs）量化分析。同时，采用多重免疫荧光技术对免疫细胞亚群进行检测，并结合机器学习算法分析免疫细胞与肿瘤细胞的空间特征。
下面来看具体的研究结果：
- 患者特征：最初参与试验的 1856 名患者中，697 名有可用组织并符合研究条件，经过染色和组织质量评估后，587 名和 478 名患者分别有可用的 dTIL 和多重免疫荧光数据并纳入最终分析。截至 2018 年 10 月 9 日，中位随访时间为 11.4 年。
- 基于数字图像分析的 TILs 计数与结果的相关性：利用 CNN11 算法计算不同的 dTILs 指标，发现三阴（Triple-Negative，TN）亚型中 dTILs 丰度更高。easTILs 与病理完全缓解（Pathological Complete Response，pCR）率在单变量和多变量分析中均相关，且在 HR+/HER2 - 亚型中这种关联更为明显，但 dTILs 与无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）无显著关联。
- 多重分辨率下的免疫细胞景观组成与结果的相关性：通过多重免疫荧光技术评估不同免疫细胞亚群的丰度和定位，发现 CD8 + 细胞毒性 T 细胞在各区域最丰富，三阴亚型中所有免疫细胞亚群及 PD - 1/PD - L1 标记的共表达均显著高于其他亚型。在全患者群体中，总区域的 CD4 + 辅助性 T 细胞和肿瘤内的 CD8 + 细胞毒性 T 细胞与 pCR 改善相关，但与 PFS 无显著关联。
- 三阴亚型中免疫浸润的空间组成、细胞间相互作用与 pCR 的相关性：计算基于机器学习的归一化混合分数（Normalized Mixing Score，NMS）和熵梯度两个指标，发现达到 pCR 的三阴亚型患者中，免疫 - 肿瘤细胞相互作用的基线 NMS 值更高，且多呈现 “吸引样” 熵梯度斜率模式，表明肿瘤与免疫细胞的空间相互作用更紧密与三阴乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）亚型中更高的 pCR 概率相关。
- TP53 突变状态与免疫浸润成分的关联：TP53 突变患者亚组中，基质 dTILs 指标、多种免疫细胞亚群的细胞密度以及 PD - L1 在 T 细胞和巨噬细胞上的表达均显著更高。此外，easTIL 与 TP53 突变状态对 PFS 存在显著相互作用，高 easTIL 丰度仅在 TP53 野生型肿瘤患者中预示更差的 PFS。
在研究结论和讨论部分，研究表明基于机器学习（Machine Learning，ML）的算法可用于原位表征早期乳腺癌的免疫浸润，免疫浸润包含重要的预后信息。然而，研究也存在一些局限性，如 TMA 样本的局限性、分类器的不足、研究的探索性导致未进行多重性调整等。尽管如此，该研究为后续进一步研究乳腺癌肿瘤免疫微环境提供了重要的基础，有助于更深入地了解肿瘤 - 宿主相互作用的机制，为改善乳腺癌患者的预后和选择更精准的治疗方案提供了新的思路和方向。未来，有望通过优化现有模型、开展前瞻性临床研究以及整合多组学数据等方式，进一步推动乳腺癌研究和治疗的发展。
