探秘心脏发育：erbb2 基因如何主宰心肌细胞命运？

研究人员为探究心肌细胞命运决定机制，开展 erbb2 基因相关研究，发现其调控心肌模式形成，意义重大。

　　

心脏，作为人体的 “生命引擎”，源源不断地为身体输送血液，维持生命活动。在心脏发育的奇妙旅程中，心肌壁的形成是极为关键的一环。最初，心脏只是一根由单层心肌细胞构成的管子，随后，这些心肌细胞面临着命运的抉择：一些细胞会迁移形成小梁（trabeculae），另一些则留在致密层（compact layer）。然而，长期以来，心肌细胞如何做出这些命运决定的机制一直是个未解之谜。这个谜团不仅关乎生命发育的基础科学问题，更与多种先天性心脏病的发生紧密相连，因为小梁形成过程的紊乱往往会导致严重的心脏疾病，甚至危及生命。

为了揭开这一神秘面纱，浙江大学生命科学领域的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》杂志上，为我们理解心脏发育机制带来了新的曙光。

研究人员运用了多种先进的技术方法。其中，单细胞 RNA 测序技术让他们能够深入剖析单个心肌细胞的基因表达谱，捕捉细胞间细微的差异；遗传编码生物传感器则帮助实时监测细胞内的信号变化；而活体成像技术更为直观地展现了心肌细胞在发育过程中的动态行为。

研究结果如下：

1. erbb2 基因表达的内在差异：研究人员通过单细胞 RNA 测序，对斑马鱼胚胎发育过程中的心肌细胞进行分析，发现 erbb2 基因在心室心肌细胞（CM-Vs）中高度富集，且表达水平存在显著的内在差异。在胚胎发育的不同阶段，通过构建转基因斑马鱼品系并进行活体成像观察，发现 erbb2 基因的表达模式与小梁形成过程高度契合。在小梁形成初期，部分心肌细胞高表达 erbb2，随着发育，小梁心肌细胞中 erbb2 表达持续增强，而致密层心肌细胞中其表达逐渐减弱。

2. erbb2 基因与小梁形成的关联：利用谱系追踪技术，研究人员发现高表达 erbb2 的心肌细胞更倾向于从单层心肌中分层出来，参与小梁的形成，而低表达 erbb2 的心肌细胞则留在致密层。这一结果表明，erbb2 基因的表达水平与心肌细胞的迁移和小梁形成密切相关。

3. erbb2 基因对细胞张力的调控：研究表明，erbb2 基因的差异表达与肌动球蛋白（actomyosin）张力密切相关。高表达 erbb2 的心肌细胞，其肌动球蛋白张力相关标记物在细胞顶端富集，细胞呈现出较高的张力状态；而低表达 erbb2 的细胞，这些标记物分布较为弥散，张力较低。通过药物抑制和基因操作实验进一步证实，erbb2 能够促进肌动球蛋白张力的形成，且这种作用是细胞自主的，独立于其对细胞增殖的调控作用。

4. erbb2 基因调控的分子机制：深入探究发现，erbb2 基因主要通过激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）通路来发挥作用。激活的 PI3K 招募 Arp2/3 复合物，进而诱导肌动球蛋白网络的极化积累，最终促使心肌细胞分层形成小梁。抑制 PI3K 或 Arp2/3 复合物的活性，会破坏肌动球蛋白网络的正常组织，抑制小梁的形成。

5. Notch 信号通路的调节作用：在小梁形成后，新生的小梁会激活相邻心肌细胞中的 Notch 信号通路。Notch 信号通过抑制 erbb2 基因的表达，降低细胞张力，从而将这些心肌细胞限制在致密层，进一步巩固了小梁和致密层的细胞命运决定。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们的研究建立了心室壁形成的新模式。erbb2 基因的异质表达打破了单层心肌的对称性，通过 PI3K-Arp2/3 - 细胞张力轴启动心肌细胞的分层和迁移。随后，Notch 信号介导的侧向抑制作用进一步强化了这种模式。这一发现为理解心脏发育的遗传 - 机械相互作用机制提供了全面的视角，有助于深入探究先天性心脏病的发病机制，为未来相关疾病的诊断和治疗提供了重要的理论基础。

尽管该研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性。例如，RNAscope 分析显示，erbb2 mRNA 与 erbb2:GFP 在心肌中的表达并不完全重叠，这可能影响对 erbb2 基因表达模式的精确理解。此外，虽然研究表明在小梁形成初期机械力对 erbb2 - 肌动球蛋白轴的调节作用不大，但不能排除其在心脏发育后期的影响。这些问题为后续研究指明了方向。

总之，这项研究成果为心脏发育领域带来了新的突破，为深入了解心脏发育的奥秘和相关疾病的防治提供了宝贵的线索。