瓜氨酸：对抗衰老的新希望

为探究衰老相关代谢变化，研究人员分析衰老小鼠代谢组，发现瓜氨酸可抗衰，或成干预衰老新策略。

　　

在生命的长河中，衰老就像一个神秘的 “敌人”，不仅让我们的身体机能逐渐衰退，还悄无声息地增加了众多慢性疾病的患病风险。随着全球老龄化的加剧，如何延缓衰老、促进健康老龄化，成为了现代医学和生命科学领域亟待攻克的难题。

代谢与衰老之间那千丝万缕的联系，一直是科研人员关注的焦点。已有研究表明，代谢失调和代谢物浓度的改变是衰老的重要特征。然而，这些代谢变化究竟是衰老的 “副产品”，还是推动衰老进程的 “幕后推手”，目前仍迷雾重重。与此同时，虽然一些代谢物如三甲胺 N - 氧化物（TMAO）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）等已被证实与衰老相关，但对于内源性代谢物在衰老过程中的全面作用，我们的了解还远远不够。

炎症，作为衰老过程中的 “常客”，在组织功能障碍和年龄相关疾病的发展中扮演着关键角色。传统的炎症干预策略，往往伴随着严重的安全隐患和有限的适用性。因此，寻找一种安全有效的代谢干预方法，抑制炎症衰老（inflammaging，即慢性炎症），成为了对抗衰老的新方向。

巨噬细胞，作为免疫系统的重要 “卫士”，在衰老过程中也发生着显著变化。其功能的衰退，尤其是抗炎能力的下降，不仅影响了病原体的清除和组织修复，还使得老年人更容易受到感染和炎症性疾病的侵袭。那么，代谢变化与巨噬细胞功能之间又有着怎样的关联呢？这一系列的问题，就像一团团迷雾，笼罩着科研人员，也促使他们不断探索。

为了揭开这些谜团，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果发表在《SCIENCE ADVANCES》上，为我们对抗衰老提供了新的思路和希望。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基于液相色谱 - 质谱（LC - MS）的非靶向代谢组学技术，通过对不同年龄小鼠的脑组织、肝脏组织和血清样本进行分析，筛选出与衰老相关的代谢物；其次是细胞实验和动物实验，利用细胞模型和小鼠模型，探究瓜氨酸（citrulline）对衰老相关表型的影响；此外，还运用了稳定同位素示踪代谢组学技术，深入研究瓜氨酸代谢途径的变化；最后，通过蛋白质免疫印迹（Western blotting）、实时聚合酶链反应（Real - time polymerase chain reaction，RT - PCR）等分子生物学技术，对相关蛋白和基因的表达进行检测。

研究结果

1. 瓜氨酸在衰老过程中显著下调：研究人员运用基于 LC - MS 的非靶向代谢组学技术，对不同年龄雄性小鼠的脑组织、肝脏组织和血清进行全面分析。他们发现，随着年龄的增长，瓜氨酸在这三种样本中均呈现出持续下调的趋势。在小鼠肝脏组织中，早在 24 周时，瓜氨酸水平就相较于 6 周时下降了约 50%；在小鼠脑和血清中，瓜氨酸水平在衰老过程中也分别下降了约 20%。这一结果表明，瓜氨酸与衰老之间存在着密切的联系。

2. 瓜氨酸补充减轻体外和体内的衰老相关表型：在体外实验中，研究人员利用活性氧诱导的细胞衰老模型进行研究。他们发现，在衰老的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中，瓜氨酸水平随活性氧诱导剂叔丁基过氧化氢（tBHP）的添加呈剂量依赖性下降。而补充瓜氨酸（500 μM）后，不仅能显著降低 DNA 损伤标记物 γ - H2A 组蛋白家族成员 X（γH2AX）的水平，减少 DNA 损伤，还能抑制衰老相关 β - 半乳糖苷酶（SA - β - Gal）的活性，降低衰老标记物 p21 的表达，有效减轻细胞衰老表型。同时，瓜氨酸补充还能降低衰老 MEF 细胞中炎症细胞因子（如 Tnf、Il6 和 Il1b）的 mRNA 水平。在体外实验取得积极结果后，研究人员进一步在体内实验中探索瓜氨酸的作用。他们给年轻和老年小鼠（6 周和 72 周龄雄性）通过饮用水长期补充瓜氨酸（1 g/kg 体重）约 9 周。结果发现，长期补充瓜氨酸能显著提高老年小鼠脑组织、肝脏组织和骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中的瓜氨酸水平。同时，老年小鼠的体重、脾脏和肝脏重量均有所下降，且脑组织、肝脏组织和 BMDMs 中衰老相关炎症细胞因子（Tnf、Il6 和 Il1b）的 mRNA 水平也显著降低。此外，瓜氨酸补充还能抑制老年小鼠脑组织中小胶质细胞的激活，减少 DNA 损伤，有效减轻衰老相关表型。

3. 瓜氨酸是内源性代谢物炎症拮抗剂：研究人员通过一系列实验验证了瓜氨酸的抗炎功能。在体外实验中，他们发现脂多糖（LPS）处理能显著增加多种巨噬细胞（包括 iBMDM、BV2 和 RAW264.7 细胞）内的瓜氨酸水平。而补充瓜氨酸则能有效降低 LPS 处理的 iBMDMs 中炎症细胞因子（Tnf、Il6 和 Il1b）的 mRNA 表达和分泌蛋白（肿瘤坏死因子 - α（TNFα）和白细胞介素 - 6（IL - 6））水平。在体内实验中，研究人员建立了 LPS 诱导的急性肝损伤模型和败血症模型。结果显示，补充瓜氨酸能显著延长急性肝损伤小鼠和败血症小鼠的生存时间。同时，在 LPS 诱导的炎症模型中，补充瓜氨酸能抑制小鼠肝脏中 Il6 和 Il1b 的表达，降低血清中 IL - 6 和 IL - 1β 的蛋白水平，进一步证实了瓜氨酸的抗炎作用。此外，研究人员还发现，瓜氨酸的抗炎作用在衰老的巨噬细胞中依然显著，补充瓜氨酸能有效降低 LPS 诱导的衰老 BMDMs 和人巨噬细胞中炎症细胞因子的 mRNA 水平。

4. 瓜氨酸调节巨噬细胞代谢以对抗衰老和炎症：为了深入探究瓜氨酸在衰老和炎症中的调节机制，研究人员对年轻和老年的原代 BMDMs 进行了非靶向代谢组学分析。结果发现，瓜氨酸补充能部分挽救老年 BMDMs 中与年龄相关的代谢改变，尤其是在糖酵解和糖异生途径方面。进一步研究表明，瓜氨酸补充能调节 mTOR - 缺氧诱导因子 1α（HIF1α） - 糖酵解信号通路。在老年 BMDMs 中，瓜氨酸补充能降低 HIF1α 的 mRNA 和蛋白表达，抑制 mTOR 的激活，从而减少糖酵解基因的表达和糖酵解代谢物的水平。在炎症条件下，瓜氨酸补充同样能抑制 LPS 诱导的 mTOR 激活、HIF1α 表达和糖酵解活性的增加。通过免疫荧光染色，研究人员还在老年小鼠脑组织中证实，长期补充瓜氨酸能显著降低 mTOR 和 HIF1α 的激活水平。

5. 年龄依赖性的 Nos2 下调导致巨噬细胞中瓜氨酸缺乏：研究人员利用稳定同位素示踪代谢组学技术，以 [U - 13C] - 精氨酸为示踪剂，探究瓜氨酸缺乏的原因。结果发现，衰老过程中，BMDMs 中瓜氨酸的合成主要依赖于一氧化氮合酶 2（NOS2）途径，而衰老导致 Nos2 的 mRNA 表达下降，从而使瓜氨酸合成减少。在 tBHP 诱导的衰老 MEF 细胞中，也观察到了类似的现象。此外，研究人员还发现，老年小鼠小肠中瓜氨酸的生物合成减少，这也是导致老年小鼠体内瓜氨酸水平下降的原因之一。在人类样本中，虽然血浆中瓜氨酸水平随年龄增长而增加，但外周血单个核细胞（PBMC）中瓜氨酸水平却显著下降，且 PBMC 中 NOS2 的 mRNA 表达也降低，这与在老年小鼠巨噬细胞中的观察结果一致。

研究结论与讨论

这项研究首次揭示了瓜氨酸缺乏与衰老之间的紧密联系，发现瓜氨酸具有多种抗衰老作用，包括减少细胞衰老、保护 DNA 免受损伤、防止细胞周期停滞、调节巨噬细胞代谢以及减轻炎症衰老等。长期补充瓜氨酸能有效改善老年小鼠的衰老相关表型，提高健康寿命。

从机制上讲，瓜氨酸作为内源性代谢物炎症拮抗剂，通过调节巨噬细胞代谢和 mTOR - HIF1α - 糖酵解信号通路来对抗衰老和炎症。此外，研究还发现瓜氨酸可能是一种潜在的 mTOR 通路内源性抑制剂，为研究代谢物与衰老的关系开辟了新的方向。

瓜氨酸作为一种非必需氨基酸，不仅在尿素循环中发挥重要作用，还广泛存在于多种食物中。本研究揭示了瓜氨酸不依赖于一氧化氮的新功能，为其在对抗年龄相关疾病方面的应用提供了理论依据。虽然目前的研究仅使用了雄性小鼠模型，存在一定的局限性，但这一研究成果依然为衰老研究领域提供了新的思路和潜在的治疗靶点，有望为未来的抗衰老治疗和健康老龄化提供新的策略。