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为探究 STING 稳态表达模式,研究人员用相关小鼠开展研究,发现其对免疫细胞至关重要。
环二核苷酸传感器干扰素基因刺激蛋白(STING)主要因在感染和疾病期间诱导 I 型干扰素而为人所知,但它在体内平衡方面的功能却鲜为人知。通过构建 STING 报告基因小鼠,Knox 等人研究了健康小鼠各组织和免疫细胞类型中 STING 的表达模式。中性粒细胞中 STING 的表达水平极低,而强制表达会引发不受控制的全身炎症。在胸腺发育过程中,T 细胞通过 DNA 甲基转移酶 1 介导的转录沉默,从表观遗传学角度动态限制 STING 的表达,以此控制 αβ 与 γδ 谱系的分化。这些发现表明,不同的免疫细胞会调节自身 STING 的表达,以维持其发育和功能。
STING 是先天免疫系统的重要组成部分,然而,其在体内平衡状态下的表达模式和调控机制尚不明确。利用 Sting1IRES-EGFP报告基因小鼠和条件性 Sting1 转基因小鼠,研究人员发现,STING 表达的调控对免疫细胞的发育和功能至关重要。STING 在中性粒细胞中的表达受到抑制,强制表达或激活 STING 信号会引发全身性炎症疾病。在 T 淋巴细胞发育过程中,STING 的表达在双阳性阶段通过 DNA 甲基转移酶 1 的表观遗传沉默受到限制。强制表达 STING 或激活其信号会损害 T 淋巴细胞的发育,且这种影响独立于 I 型干扰素,还会促使 T 淋巴细胞向先天样 γδ T 细胞而非适应性 αβ T 细胞分化。在肿瘤微环境中,CD8+ T 淋巴细胞会抑制 STING 的表达,这与同基因小鼠肿瘤和人类结直肠癌中 T 细胞耗竭的特征相关。研究数据表明,对 STING 的表达进行精准调控,而非普遍表达,十分必要,这揭示了 STING 病理生物学中此前未被重视的一面。