铜催化实现（杂）芳基亚磺酰亚胺的不对称合成：开辟医药研发新路径

为解决（杂）芳基亚磺酰亚胺的不对称合成难题，研究人员开展了铜催化（杂）芳基碘化物与亚磺酰胺的对映选择性 S - 芳基化研究。结果显示该方法能有效合成对映体富集的（杂）芳基亚磺酰亚胺，为医药和农药研发提供了关键合成方法。

　　在生命科学和健康医学领域，药物研发的关键之一在于寻找有效的活性分子结构。（杂）芳基砜亚胺（(hetero) aryl sulfoximines）作为重要的结构单元，在药物和农药设计中备受瞩目。它是（杂）芳基砜的生物电子等排体，具有更好的水溶性和代谢稳定性，能为开发新型药物提供更多可能。例如，TNG260 作为 CoREST 选择性脱乙酰酶（CoreDAC）抑制剂，已进入 I 期临床试验，用于治疗 STK11 突变癌症；ronciclib 作为泛周期蛋白依赖性激酶（panCDK）抑制剂，也进入了 II 期临床试验，用于治疗晚期实体瘤。

然而，目前（杂）芳基亚磺酰亚胺（(hetero) aryl sulfilimines）的合成面临挑战。其合成依赖于（杂）芳基亚磺酰亚胺的氧化，但不对称合成方法却很少。此前虽有多种过渡金属催化的反应被报道用于制备相关化合物，但金属催化的芳香亲电试剂与合适的亚磺酰胺之间的交叉偶联反应，作为一种直接合成对映体富集亚磺酰亚胺的方法，却几乎未被探索。在这样的背景下，为了开辟（杂）芳基亚磺酰亚胺的有效合成路径，华东师范大学、南方科技大学、中国科学院上海有机化学研究所等机构的研究人员展开了深入研究。

研究人员发现，CuI 和 NOBIN 衍生的酰胺配体组合，能提供一种有效的催化体系，实现（杂）芳基碘化物与亚磺酰胺的对映选择性偶联。这一成果发表在《Nature Communications》上，为（杂）芳基亚磺酰亚胺的合成带来了新的突破。

在研究方法上，研究人员主要运用了条件筛选、反应底物拓展以及密度泛函理论（DFT）计算等技术。在条件筛选中，通过改变配体、碱、溶剂等反应条件，确定了最佳反应条件；反应底物拓展则探究了不同（杂）芳基碘化物和亚磺酰胺在该催化体系下的反应情况；DFT 计算用于解释反应的对映选择性机理。

研究结果如下：

1. 反应条件筛选：以 4 - 苯基 - 1 - 碘苯（5a）与亚磺酰胺（6a）的偶联反应为模型，研究人员对反应条件进行了筛选。发现 (S)-NOBIN 衍生的吡啶甲酰胺 L1 能有效促进 CuI 催化的反应，在 30°C、DMSO 溶剂、NaOH 为碱的条件下，可得到产率 75%、对映体过量（ee）值 93% 的亚磺酰亚胺 7a。进一步研究发现，向吡啶环引入供电子基团可提高产率和对映选择性，最终确定 4 - 甲氧基取代的吡啶甲酰胺 L3 为最佳配体。碱的种类和颗粒大小也对反应有影响，最终确定以 5 mol% CuI 和 L3 为催化体系，DMSO 为溶剂，24 - 30 目 KOH 为碱的条件为最优。
2. 反应底物拓展：在最优条件下，研究人员对（杂）芳基碘化物和亚磺酰胺的反应底物范围进行了考察。对于对位取代的芳基碘化物，富电子底物能以良好产率得到目标产物，而缺电子底物产率较低，但两者都能获得优异的对映选择性（91 - 97% ee）。间位取代和邻位取代的芳基碘化物以及杂芳基碘化物也能发生反应，得到相应的亚磺酰亚胺。此外，一些具有挑战性的含吸电子基团的亚磺酰胺，如 4-CF₃和 4-COOMe 取代的亚磺酰胺，也能以优异的对映选择性得到目标产物。对于烷基取代的亚磺酰胺，随着烷基基团增大，对映选择性通常变好。该方法还可用于复杂（杂）芳基碘化物的后期修饰。
3. 合成应用与对映选择性解释：研究人员将偶联产物转化为已知的激酶抑制剂，证明了该反应的合成实用性。通过氧化 / 脱保护方法将 7p 转化为亚砜亚胺 13，并通过 X 射线结构分析确定了其构型。DFT 计算表明，反应的对映选择性源于过渡态中配体与底物之间的空间排斥作用，TS-S 比 TS-R 稳定 1.9 kcal/mol，与实验观察到的对映选择性一致。

研究结论表明，研究人员成功实现了铜催化的（杂）芳基碘化物与亚磺酰胺的不对称偶联反应。这一反应具有广泛的底物范围、简单的操作步骤和易于获得的起始原料等优点。由于（杂）芳基亚磺酰亚胺可轻松转化为（杂）芳基砜亚胺，该方法有望在医药和农药研发领域获得广泛应用，为新型药物和农药的开发提供了有力的合成工具，推动了生命科学和健康医学领域的发展。