孕期暴露于空气污染，子代哮喘风险竟受这般影响！

为探究孕期空气污染暴露与子代哮喘关系，研究人员用小鼠模型研究，发现会增子代哮喘严重程度，具重要意义。

　　

哮喘，作为一种慢性呼吸道疾病，在全球范围内影响着众多人群。2019 年，全球有 2.62 亿人饱受哮喘折磨，45.5 万人因此失去生命。哮喘发病时，患者会出现气道阻塞、喘息等症状，这与气道高反应性（AHR）以及常见的 2 型嗜酸性粒细胞炎症反应密切相关。尽管哮喘具有一定的遗传因素，但可定义的遗传特征与哮喘易感性之间的关联性并不强，这表明还有其他因素在哮喘的发生发展中起着重要作用。

众多研究表明，环境因素与哮喘的发病率和严重程度息息相关，其中空气污染备受关注。颗粒物质（PM_2.5）作为空气污染的重要组成部分，已被证实与哮喘发病率上升、病情加重以及住院率增加有关。而且，母亲孕期暴露于 PM_2.5与子代患哮喘风险增加之间也存在关联。然而，目前对于孕期空气污染暴露影响子代哮喘的具体机制，科学界仍知之甚少。

为了深入探究这一复杂的机制，来自澳大利亚悉尼科技大学等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为我们理解哮喘的发病机制提供了新的视角。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过收集香港繁忙路边的 PM_2.5，并对其进行处理和分析，为后续实验提供实验材料；其次，利用小鼠建立过敏气道疾病（AAD）模型，将雌性 BALB/c 小鼠分为对照组（Sham）和 PM_2.5暴露组，让子代在不同环境下发育；然后，运用 RNA 测序（RNA-seq）技术分析肺组织的转录组变化，以及全基因组酶促甲基化测序（WGMS）技术研究 DNA 甲基化情况；最后，通过多种数据分析方法，如基因集富集分析（GSEA）等，对实验数据进行深入挖掘。

研究结果如下：

1. PM_2.5暴露增加子代 AHR 但不改变肺部免疫炎症：研究人员利用建立的小鼠哮喘模型，对不同处理组的子代小鼠进行卵清蛋白（OVA）激发，然后评估其肺功能。结果发现，OVA 暴露会导致小鼠出现剂量依赖性的 AHR，且 PM_2.5暴露组（PM-OVA）在高浓度乙酰甲胆碱刺激下，AHR 的增加幅度显著高于对照组（Sham-OVA）。在炎症方面，组织学定量评分和支气管肺泡灌洗液（BAL）免疫细胞计数结果显示，OVA 激发虽会增加肺部炎症细胞浸润，但 PM_2.5处理对各类白细胞浸润均无显著影响。这表明，PM_2.5暴露导致的子代 AHR 增加，并非由肺部炎症的显著变化引起。

2. OVA 激发对 Sham 子代转录组的影响大于 PM 子代：研究人员提取小鼠全肺组织的 RNA 进行 RNA-seq 分析。结果显示，OVA 激发在 Sham-OVA 和 PM-OVA 子代中均引发了较大的转录组变化，但 Sham-OVA 子代中差异表达基因（DEGs）的数量明显多于 PM-OVA 子代。通过对 DEGs 的进一步分析，研究人员发现，母体 PM_2.5暴露导致子代对 OVA 激发的转录组反应受到抑制，许多重要生物途径中的基因表达变化减少。

3. 母体 PM_2.5暴露使子代基因组 DNA 甲基化模式改变：研究人员通过 WGMS 技术对小鼠肺组织进行分析。结果显示，OVA 激发在 Sham 和 PM_2.5子代中均诱导了许多差异甲基化区域（DMRs），且 Sham 子代中的 DMRs 数量更多。进一步分析发现，母体 PM_2.5暴露会使子代在应对 OVA 激发时，基因组 DNA 甲基化水平呈现出整体降低的趋势。此外，研究还发现，大部分 DMRs 位于基因的内含子区域，且 PM_2.5子代中与转座子元件（TEs）相关的 DMRs 数量最少。

4. 内皮细胞是空气污染影响子代的重要靶点：通过对不同细胞类型的基因表达特征进行分析，研究人员发现，在 DEGs、DMRs 和 DEG-DMGs（差异表达基因与差异甲基化基因的交集）中，内皮细胞均表现出显著的特征。这表明，肺内皮细胞可能是空气污染影响子代的重要靶点，在空气污染导致的子代哮喘发病机制中发挥着重要作用。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次证实孕期暴露于 PM_2.5会导致成年子代气道牛顿阻力增加，进而加重哮喘症状。这种影响与肺部转录组和 DNA 甲基化的广泛变化有关，且许多差异甲基化和表达的基因由肺内皮细胞选择性表达，这意味着肺内皮细胞可能在介导这种变化中发挥关键作用。此外，研究还发现，PM_2.5主要诱导内含子和 SINE 元件中的 DNA 甲基化变化，且这种变化倾向于降低 DNA 甲基化水平。然而，研究也存在一些局限性，如未研究空气污染中气态成分的影响，且所使用的 OVA 模型只能模拟部分哮喘表型。尽管如此，这项研究仍为我们理解孕期空气污染暴露增加子代哮喘严重程度的分子机制提供了重要依据，为后续进一步研究哮喘的发病机制和防治策略奠定了坚实基础。