三阴性乳腺癌多平台分析揭示关键分子特征与预后关联

为解决三阴性乳腺癌（TNBC）治疗和预后预测难题，研究人员分析多组数据，发现 RNA 特征有预后价值，意义重大。

　　

三阴性乳腺癌研究：突破困境，探索新希望

在乳腺癌的众多类型中，三阴性乳腺癌（TNBC）可谓是一块难啃的 “硬骨头”。它因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的过表达或基因扩增而得名，约占所有乳腺癌病例的 15%。TNBC 具有侵袭性强、异质性高的特点，传统治疗手段往往效果不佳，患者的生存状况不容乐观。目前，除了肿瘤大小、淋巴结状态和新辅助治疗后是否有残留疾病等临床因素外，缺乏有效的 TNBC 预后预测指标，这使得医生在制定个性化治疗方案时常常面临挑战。因此，开发准确的 TNBC 预后工具，成为了肿瘤学领域亟待解决的关键问题。

为了攻克这一难题，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校 Lineberger 综合癌症中心等机构的研究人员开展了一项深入研究。他们的研究成果发表在《npj Breast Cancer》上，为 TNBC 的治疗和预后判断带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是多组学测序技术，对来自 CALGB 40603 临床试验的 238 例 II - III 期 TNBC 肿瘤样本以及另外三个数据集的 448 例同类样本进行了配对的 RNA 和 DNA 测序，获取了丰富的分子数据。其次，通过生物信息学分析，对测序数据进行处理和解读，识别基因突变、拷贝数变异等信息。最后，利用统计建模，构建 Cox 比例风险模型评估不同特征对 TNBC 患者总生存期的影响。

研究结果

1. 患者基线特征：研究整合了四个数据集，共纳入 686 例 II - III 期 TNBC 患者。这些患者的中位年龄为 51 岁，不同数据集的患者在肿瘤分期、PAM50 分子亚型分布等方面存在差异。同时，各数据集的基线生存轨迹也显著不同，其中 FUSCC 数据集的总生存率最高，METABRIC 数据集最低。

2. CALGB 40603 的突变景观：在 CALGB 40603 数据集中，研究人员共鉴定出 2093 个突变。TP53 基因突变最为常见，存在于 86% 的样本中。此外，还发现了一些线粒体基因如 MT - ND5、MT - ND4 和 MT - ND1 也频繁突变，但它们在 TNBC 中的作用还需进一步研究。不同 PAM50 亚型的突变频率存在差异，例如 PIK3CA、PTEN 等基因在 HER2 富集亚型中的突变频率显著高于基底样亚型。在与生存的关联方面，突变的 PIK3R2 与较差的总生存期相关，但该基因的突变频率较低（2.5%）。

3. TNBC 数据集的突变景观：综合四个数据集分析，TP53 依然是最常突变的基因（84%），PIK3CA 的突变频率上升至 14%。研究还发现了 7 个在至少 10 名患者中出现的复发性 TP53 突变，其中携带 R273C 和 R248Q 突变的样本总生存期明显比野生型 TP53 样本差。部分复发性 TP53 错义突变（如 R175H、R273H 和 Y220C）可能具有新抗原活性，与免疫特征表达相关。

4. TNBC 数据集中的拷贝数改变模式：四个 TNBC 数据集的 DNA 拷贝数改变模式相似，都具有特定的染色体区域增益和缺失特征。例如，8q、1q 等区域增益频率较高，5q、4p 等区域缺失频率较高。这些拷贝数改变与 PAM50 分子亚型相关，但与总生存期无显著关联。

5. TNBC 总生存期的探索性分子弹性网络模型：研究人员构建了包含临床特征、RNA 特征和 DNA 特征的 Cox 比例风险模型。结果显示，DNA 特征对模型的贡献不大，而 RNA 特征具有预后价值。在 RNA 特征中，与 B 细胞和 T 细胞活性相关的特征，如免疫球蛋白 G（IgG）签名、T 滤泡辅助细胞（TFH）签名等，与较好的总生存期相关。临床 + RNA 模型的 C 指数最高（C = 0.68），能更好地预测患者的生存风险。

研究结论与讨论

这项研究对 II - III 期 TNBC 的 RNA 和 DNA 分子及预后景观进行了全面表征。研究发现的 TP53 复发性突变与新抗原活性的关联，为 TNBC 的免疫治疗提供了潜在靶点。虽然目前体细胞分子特征尚未在临床评估中应用，但 RNA 特征（尤其是与 B 细胞和 T 细胞活性相关的特征）在考虑总生存期时，可为肿瘤分期增加预后价值。这一发现有助于改善 TNBC 患者的预后评估，为制定更精准的治疗方案提供依据。

然而，研究也存在一些局限性。例如，不同数据集之间存在表型差异，治疗方案存在差异，测序技术也不尽相同，这些因素可能会影响研究结果的准确性和普遍性。此外，由于 CALGB 40603 是唯一有病理完全缓解（pCR）信息的数据集，研究人员无法充分训练和测试预测 pCR 的模型。尽管如此，该研究仍然为 TNBC 的研究开辟了新的方向，未来需要更多的研究来验证这些发现，并进一步探索 TNBC 的分子机制和治疗策略，以提高 TNBC 患者的生存率和生活质量。