综述：细胞极性：乳腺癌进展与免疫抑制的关键调控因素

为探究细胞极性（CP）在乳腺癌中的作用，研究人员开展相关研究，发现 CP 影响肿瘤免疫微环境，或为免疫治疗提供新方向。

　　

在人体的微观世界里，细胞就像一个个精密的小工厂，有序地进行着各种生命活动。而细胞极性（Cell Polarity，CP）则像是细胞内的 “指挥官”，维持着细胞的正常秩序。在乳腺这个特殊的器官中，CP 对于维持乳腺管腔的稳态起着至关重要的作用。然而，近年来乳腺癌的发病率不断上升，严重威胁着女性的健康。目前，对于乳腺癌的治疗面临诸多挑战，比如免疫治疗中部分患者对免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade，ICB）治疗反应不佳，其背后的机制尚不清楚。为了深入了解这些问题，来自杭州癌症医院、中南大学湘雅癌症中心等机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Oncogene》杂志上。

研究人员在研究过程中，运用了多种技术方法。他们通过对大量临床样本（如 432 例浸润性乳腺癌病例）进行免疫荧光染色，分析细胞极性相关基因的表达变化；利用细胞系实验，如在 MCF - 10A 细胞中进行相关基因的敲低或过表达实验，探究基因功能；还借助动物模型，如构建 PAR3 敲除小鼠模型，研究其对肿瘤发生发展的影响。

研究结果主要包括以下几个方面：

• CP 蛋白与乳腺管腔稳态：正常乳腺导管由内上皮层和外肌上皮层构成，CP 蛋白通过协调不同 CP 蛋白的激活和定位，维持着管腔结构的稳态。CP 主要由位于顶端的 Crumbs（Crb）和 PAR（partitioning defective）复合物以及位于基底外侧的 Scribble（SCRIB）复合物调节。这些复合物相互排斥，共同维持上皮细胞的极性，促进紧密连接（Tight Junction，TJ）的形成。环境因素的改变可能影响 TJ 和 CP，增加乳腺癌的发病风险。

• CP 紊乱与乳腺癌进展：研究发现，在乳腺癌进展过程中，细胞极性丧失。在 432 例浸润性乳腺癌病例中，所有癌细胞均出现顶端 - 基底外侧极性丧失，且 CP 丧失与肿瘤进展导致的管腔结构塌陷相关。CP 基因表达的改变在乳腺癌的发生发展中起重要作用，如 SCRIB 的抑制会促进肿瘤发生，PAR3 的缺失会导致 aPKC 的错误定位和激活，促进肿瘤侵袭和转移。

• CP 模式与癌细胞迁移和转移：CP 的改变与乳腺癌转移的各个步骤密切相关。上皮 - 间质转化（Epithelial - Mesenchymal Transition，EMT）是癌细胞迁移的关键过程，细胞的收缩性和细胞间粘附力影响其迁移方式。在集体迁移中，DDR1 与 PAR3/6 复合物结合，促进细胞迁移。此外，平面细胞极性（Planar Cell Polarity，PCP）通过 Wnt/PCP 途径促进癌细胞迁移和转移。

• CP 模式与乳腺癌治疗耐药：CP 蛋白的变化与乳腺癌治疗耐药相关。血清 HER2 蛋白水平可预测 HER2 表型转变，失去顶端 - 基底外侧 CP 会增强肿瘤对曲妥珠单抗的耐药性。抑制 aPKC 可增强多种治疗方法的疗效，SCRIB 的变化会影响乳腺癌细胞的干性和对治疗的敏感性。

• CP 引导淋巴细胞迁移和分化：CP 蛋白参与淋巴细胞的成熟、迁移和功能激活。T 细胞的迁移由 CP 蛋白调节，CP 蛋白还在 T 细胞的不对称细胞分裂（Asymmetric Cell Division，ACD）中起关键作用，影响 T 细胞的形态迁移和分化。

• CP 蛋白与免疫细胞肿瘤浸润：肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）中的免疫反应对癌症治疗至关重要。肿瘤细胞极性蛋白的改变会影响免疫细胞的浸润，如 aPKC 缺陷会导致肿瘤排斥 CD8⁺ T 细胞，促进 PD - L1 表达的髓源性抑制细胞（Myeloid - Derived Suppressor Cells，MDSCs）浸润，导致免疫治疗耐药。

• CP 在肿瘤抗原呈递中的作用：SCRIB 和 DLG1 在抗原呈递细胞（Antigen - Presenting Cells，APC）的极化和抗原呈递中起关键作用。在 B 淋巴细胞中，CP 参与抗原的提取、加工和呈递。肿瘤细胞可能通过影响 CP 来逃避免疫监视，如改变主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC）分子和抗原加工机制（Antigen Processing Machinery，APM）的表达。

• CP 在免疫突触形成中的作用：免疫突触（Immunological Synapse，IS）的形成与 ICB 的疗效密切相关。CP 蛋白如 SCRIB 和 DLG1 在 T 细胞 IS 形成中起重要作用，它们的缺失会影响 T 细胞的激活。CP 还调节细胞内囊泡运输，影响细胞毒性 T 淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes，CTLs）对肿瘤细胞的杀伤作用。

• CP 蛋白作为治疗靶点：特定的 CP 模式可能增强免疫检查点蛋白的表达，保护肿瘤细胞免受免疫监视。靶向 CP 蛋白如 aPKC、SCRIB 和 CRB3 等可抑制肿瘤生长和转移，但由于 CP 机制在正常细胞和肿瘤细胞中存在共享，靶向 CP 蛋白可能存在副作用。

研究结论表明，CP 蛋白在乳腺上皮稳态中起着关键作用，其失调会导致上皮结构破坏，促进乳腺癌的发生发展和转移。CP 蛋白的改变还影响免疫细胞的功能和肿瘤免疫微环境，导致免疫抑制，影响 ICB 治疗的疗效。因此，靶向 CP 蛋白联合 ICB 治疗可能增强免疫反应，提高乳腺癌治疗效果，但需要进一步优化以平衡疗效和副作用。这项研究为深入理解乳腺癌的发病机制和开发新的治疗策略提供了重要依据，有望为乳腺癌患者带来新的希望。