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研究人员探究环形泰勒虫（Theileria annulata）转化巨噬细胞毒力减弱机制，发现相关转录变化，为疫苗改进提供依据。
热带泰勒虫病（tropical theileriosis）是一种严重影响牛群健康的蜱传疾病，如同隐藏在暗处的杀手，时刻威胁着畜牧业的发展。在亚洲、中东和非洲等地区，它给当地的畜牧业带来了沉重的经济负担，不仅导致大量牲畜患病甚至死亡，还严重影响了依赖畜牧业为生的人们的生活。一直以来，控制这种疾病的主要方法是使用经验性减毒活疫苗。然而，这种疫苗在生产过程中存在诸多疑问，比如环形泰勒虫裂殖体转化的巨噬细胞在长期培养过程中，毒力究竟是如何丧失的，这一关键问题长期困扰着科研人员。
为了揭开这些谜团，来自法国巴黎笛卡尔大学（Université Paris Descartes – Sorbonne Paris Cité）、法国国家健康与医学研究院（INSERM）、法国国家科学研究中心（CNRS）、德国柏林自由大学（Freie Universit?t Berlin）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《TRENDS IN Parasitology》杂志上，为我们理解热带泰勒虫病的发病机制和疫苗改进提供了重要线索。
研究人员主要采用了细胞培养、基因表达分析、动物模型实验等技术方法。通过对环形泰勒虫转化的巨噬细胞进行长期体外培养，并在不同培养阶段对细胞进行分析，同时利用免疫缺陷小鼠模型来评估细胞在体内的传播能力。
毒力及毒力相关介质
环形泰勒虫通过蜱传播，其感染的白细胞会像癌细胞一样不断增殖和扩散。在感染过程中，虫体的子孢子会优先侵入单核细胞 / 巨噬细胞，在裂殖体阶段，细胞内的裂殖体通过将真核翻译起始因子 5A（eIF5A）隔离到寄生虫表面，从而逃避自噬介导的清除。感染还会引发巨噬细胞转录变化，例如缺氧诱导因子 1（HIF1-α）表达增加，以及磷酸化 c-Jun 出现在细胞核中，进而激活转录因子激活蛋白 - 1（AP-1）。此外，抑制 κB 激酶（IKK）信号体被招募并持续激活，导致核因子 κB（NF-κB）进入细胞核，驱动靶基因表达。这些变化促进了感染细胞的存活、增殖和炎症反应，共同决定了泰勒虫感染的毒力和致病性。
毒力和减毒巨噬细胞的表型差异
研究发现，减毒的环形泰勒虫转化巨噬细胞与毒力巨噬细胞在表型上存在显著差异。在体外实验中，减毒巨噬细胞穿越基质胶的能力明显减弱；在免疫缺陷小鼠模型中，其在体内的扩散能力也显著降低。同时，减毒巨噬细胞中的裂殖体分化为裂殖子的能力丧失，这使得疫苗株在接种动物后产生的血寄生虫血症难以检测到，降低了向蜱传播的可能性。
转录变化与毒力减弱的关系
长期体外传代培养过程中，宿主细胞的转录变化与毒力减弱密切相关。例如，基质金属蛋白酶（MMPs），尤其是 MMP9，其表达水平与感染的严重程度直接相关。减毒巨噬细胞中 MMP9 表达下调，导致其扩散能力减弱。转化生长因子 β2（TGF-β2）在毒力巨噬细胞中高表达，它通过调节蛋白激酶 A（PKA）、过氧化氢酶和生长因子受体结合蛋白 2（Grb2）等，影响巨噬细胞的扩散能力。此外，颗粒酶 A（GZMA）和 RAS 鸟苷释放蛋白 1（RASGRP1）被发现具有肿瘤抑制作用，其表达变化也与毒力减弱有关。同时，一些 microRNAs（miRNAs），如 miR-126-5p 和 miR-34c-3p，在感染和毒力变化过程中表达差异明显，通过靶向特定基因影响巨噬细胞的毒力。
毒力减弱的分子机制
毒力减弱的分子机制涉及宿主细胞和寄生虫两方面。从寄生虫角度来看，长期培养可能导致寄生虫基因的遗传丢失或稳定的表观遗传沉默，从而影响其调节宿主细胞毒力的能力。例如，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）TaHDAC1 在寄生虫裂殖体阶段表达，抑制其活性可促进裂殖体向裂殖子的分化，表明其可能参与调节寄生虫的毒力。从宿主细胞角度，TGF-β2信号通路的变化对巨噬细胞的毒力有重要影响，添加重组 TGF-β2可恢复减毒巨噬细胞的扩散能力。同时，宿主细胞中 AP-1 转录因子的组成在减毒过程中发生变化，影响了相关基因的表达。
研究结论和讨论
这项研究系统地揭示了环形泰勒虫转化巨噬细胞在长期体外培养过程中毒力减弱的机制。研究表明，转录级联反应中上游基因的下调，包括细胞因子（如 TGF-β2）、转录因子（如 AP-1）和效应分子（如 MMPs、RASGRP1），导致了感染白细胞扩散能力的减弱，但不影响其增殖能力。然而，目前仍有许多问题有待解决，如泰勒虫在长期体外传代过程中是否积累影响宿主细胞基因表达的基因组突变，减毒疫苗中寄生虫不能产生裂殖子 / 梨形虫是否意味着不能被蜱传播等。尽管如此，该研究为未来开发更有效的热带泰勒虫病疫苗奠定了基础，有望通过基因工程手段构建毒力更稳定、免疫效果更好的疫苗，为全球畜牧业的健康发展提供有力保障。
