编辑推荐：
为助力药物研发决策，研究人员开展 MIDD 应用研究，发现其在多方面作用显著，意义重大。
模型引导药物开发（Model Informed Drug Development，MIDD）是一种利用基于暴露量、生物学和统计学模型辅助药物开发与决策的方法，这些模型源于临床前和临床数据。它也被视为一个用于预测和推断的定量框架，聚焦于从治疗化合物、作用机制和疾病层面数据的整合模型中获取的知识和推断，旨在提升决策的质量、效率和成本效益。在美国，新药申请（New Drug Applications，NDAs）或生物制品许可申请的监管提交文件中，常报告基于 MIDD 方法的研究结果。据报道，超过 50% 的美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）提交文件包含暴露 - 反应（exposure–response，E-R）分析，在从成人到儿童的外推、药物相互作用、剂量 / 用药建议、校正 QT 间期延长风险评估以及药品生命周期管理等领域，MIDD 方法在监管决策中发挥着重要作用。建模与仿真（Modeling & Simulation，M&S）工具，如群体药代动力学（population pharmacokinetic，PopPK）、E-R 和疾病模型，在药物开发项目生命周期的每一个决策环节都至关重要，有助于解释临床结果，并评估药代动力学（pharmacokinetics，PK）、安全性和有效性方面的群体趋势。
在日本，MIDD 方法的应用日益广泛，用于确定最佳剂量的合理性，其建模结果还支持了新药标签中安全使用指南的制定。日本药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）鼓励在药物开发的不同阶段应用 MIDD 工具，发布了关于 M&S 技术的本地指南，并通过建模与仿真项目团队（Modeling and Simulation Project Team，M&SPT）的成员为 PMDA 审查团队提供支持。此外，PMDA 还参与国际人用药品注册技术协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的活动，推动新指南的实施。
本文介绍了多个案例研究，展示了 MIDD 方法如何作为一种有效的手段助力药物开发，使患者受益。
PMDA 对建模与仿真的推动
2019 年至 2020 年间，日本监管机构发布了三项与 M&S 相关的指南，分别涉及群体药代动力学（PopPK）、群体药代动力学 / 药效学（population pharmacokinetics/pharmacodynamics，PopPK/PD）、E-R 和基于生理的药代动力学（physiologically-based pharmacokinetic，PBPK）建模。这些指南为产业界、学术界和 PMDA 提供了一个共享的沟通渠道，旨在促进 MIDD 工具在日本药物开发中的合理应用。
2016 年，PMDA 启动了 M&SPT，以应对日益增长的……
药物相互作用（DDI）和器官损伤患者的建模与仿真
2015 年至 2022 年，PBPK 建模分析结果已被纳入日本 32 份药品说明书中。PBPK 建模主要（32 例中有 26 例）用于描述 CYP 相关抑制剂 / 诱导剂对 PK 的影响，并评估药物相互作用（DDI）的可能性。此外，PBPK 建模还分别在 2 个案例中用于儿科模拟、药物基因组学或特殊人群研究。
以 Lemborexant 为例，它展示了 PBPK 用于支持剂量调整的应用。Lemborexant 是一种双重……
新冠（COVID）治疗的建模与仿真
瑞德西韦（Remdesivir）是核苷类似物 GS - 441524 的前药，是治疗 2019 冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID - 19）的重要药物。2020 年 5 月，FDA 批准瑞德西韦用于紧急治疗 COVID - 19。在日本，瑞德西韦于 2020 年 5 月被批准作为紧急特殊批准药物，用于治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染。然而，瑞德西韦在儿科患者中的 PK 尚未得到研究。临床研究……
新剂型和替代给药方案的建模与仿真
根据 E-R 分析指南，E-R 建模可用于支持儿科新剂型或新配方的开发，以及基于新剂型模拟暴露量预测临床反应，从而支持上市后阶段开发的新剂型和给药方案。例如，免疫检查点抑制剂药物纳武利尤单抗（nivolumab）就应用了 E-R 建模来支持替代给药方案。在日本，纳武利尤单抗的剂量为 3mg/kg……
种族敏感性评估和儿科适应症
根据 ICH E5 指南《国外临床数据可接受性中的种族因素》，药物开发的协调统一基于这样一个假设：当其他地区的临床数据可被接受为在新地区新药批准的全部或部分支持时，可以免除在新地区进行重复研究。在考虑接受国外临床数据时，一个关键问题是国外临床数据包是否可以外推到……
定量系统药理学的应用
定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology，QSP）建模是一种机制建模方法，它通过结合计算建模和实验数据，研究药物、生物系统和疾病过程之间的关系，从而实现高效且信息丰富的药物开发。从研究阶段到临床开发和生命周期管理，QSP 建模被认为是辅助药物计量学的一种有前景的方法。以 Olipudase alfa（一种重组……
基于模型的荟萃分析的应用
基于模型的荟萃分析（Model-based meta-analysis，MBMA）是一种强大的方法，它对临床试验中的疗效、耐受性和安全性数据进行量化，以便在药物开发的各个阶段做出战略性的药物开发决策。E-R 指南阐述了 MBMA 的优势，即通过将从公共领域文献中获得的药效学反应相对强度差异纳入模型，有可能比较疗效，从而确认相对……
结论
MIDD 是 PMDA 在日本药物开发项目监管审查中采用的一种有影响力的方法。PMDA 在 MIDD 应用方面有着丰富的历史，申办方的 M&S 分析也已包含在提交给 PMDA 的文件中。
在 PMDA 与申办方的沟通中，可能存在认知差距，因为基于 MIDD 策略的可接受性取决于是否有足够的验证和确认（V&V），以及在提交文件中如何使用 M&S。由于……
资金声明
本研究未获得公共、商业或非营利部门任何资助机构的具体资助。
利益冲突声明
作者声明了以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益 / 个人关系：[M. Hasegawa 是 Certara Inc. 的员工。S. Kijima 声明他没有已知的可能影响本文所报告工作的财务利益或个人关系。S. Kijima：本文所表达的观点是作者的个人观点。本文内容不代表…… 的观点或政策
