一、引言
活性氧（ROS）是一类具有高反应活性的含氧分子，包括单线态氧（
1 O 2 ）、超氧阴离子（
? ）、羟基自由基（
）和过氧化氢（
H 2 O 2 ）等。细胞内的 ROS 主要来源于线粒体代谢、过氧化物酶体活动以及 NADPH 氧化酶（NOXs）的作用。正常情况下，细胞内的抗氧化系统能够维持 ROS 的产生与清除之间的平衡，保证细胞内环境的稳定。一旦这种平衡被打破，ROS 水平升高，就会引发氧化应激，对细胞内的蛋白质、脂质和核酸等重要成分造成损伤，进而诱导细胞发生多种形式的程序性死亡，如焦亡、铁死亡、凋亡和坏死等，参与众多病理过程的发生和发展。
在癌细胞中，由于代谢活动增强、线粒体功能障碍以及致癌信号通路的激活，ROS 水平常常显著升高。越来越多的证据表明，ROS 与多种常见癌症，如肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌和宫颈癌等密切相关。深入探究 ROS 以及抗氧化防御系统在癌症中的复杂作用，对于理解癌症的发生发展机制至关重要，同时也为开发先进的癌症治疗方法提供了关键线索。
钙蛋白酶（calpain）在生理条件下广泛表达，它能够对靶蛋白进行有限的蛋白水解作用，通过调节靶蛋白的结构和活性，参与组织再生、细胞分化、发育、增殖、基因表达、信号转导、突触可塑性以及凋亡等多种生理过程。ROS 诱导的钙失调能够激活钙蛋白酶，钙蛋白酶进而切割多种底物，包括结构蛋白、酶和信号分子，对细胞功能产生重要影响。在癌症进展过程中，钙蛋白酶的激活参与了癌细胞的迁移、侵袭以及对凋亡的抵抗等过程，发挥着关键作用。尽管 ROS 触发钙蛋白酶激活的机制在癌症进展中至关重要，但其直接作用靶点仍有待进一步明确。本文将重点探讨 ROS 触发的钙蛋白酶在癌症发生发展中的动态作用，并对相关的串扰机制以及潜在的治疗策略进行深入探索。
二、钙蛋白酶 / 钙蛋白酶抑制蛋白系统
钙蛋白酶是一类依赖于细胞内钙离子（C a 2 + C A PNS 1 C A PN 1 C A PN 2
钙蛋白酶的大催化亚基包含四个主要结构域：结构域 I（N 端螺旋结构域）含有自溶位点；结构域 II（半胱氨酸蛋白酶结构域）包含催化三联体残基半胱氨酸（Cys）、组氨酸（His）和天冬酰胺（Asn），是酶发挥催化功能的关键区域；结构域 III（β- 三明治结构域）用于结合磷脂；结构域 IV（C 端结构域）含有五个 EF 手型C a 2 +
钙蛋白酶的活性受到其天然抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白（calpastatin）的严格调控，二者共同构成了传统的钙蛋白酶 / 钙蛋白酶抑制蛋白系统。在体外研究中发现，钙蛋白酶抑制蛋白能够以钙离子依赖的方式与钙蛋白酶结合，抑制其蛋白水解活性，对维持细胞内环境的稳定起着重要作用。一旦这种调节机制出现异常，就可能导致多种病理状况的发生。
钙蛋白酶抑制蛋白的活性与其表达水平直接相关，表达量降低会导致其对钙蛋白酶的抑制作用减弱。它包含一个 N 端 L 结构域（带有 XL 区域）和四个重复的抑制结构域（I-IV），其非结构化的特性使其能够同时抑制多达四个钙蛋白酶异二聚体。钙蛋白酶抑制蛋白的抑制机制是通过钙离子诱导钙蛋白酶发生结构变化，从而阻断其活性位点。此外，钙蛋白酶抑制蛋白在翻译后会发生磷酸化修饰，尤其是在 L 结构域被蛋白激酶 A（PKA）磷酸化，这种修饰会影响其抑制的特异性、效率以及在细胞内的定位。近期研究表明，丝氨酸 133 位点的磷酸化能够通过稳定其结构，增强钙蛋白酶抑制蛋白对钙蛋白酶的抑制能力，对维持钙蛋白酶 - 钙蛋白酶抑制蛋白系统的稳定性至关重要。同时，PKA 磷酸化的钙蛋白酶对钙蛋白酶抑制蛋白的抑制作用更加敏感，进一步强化了该系统的调节作用。
三、ROS 诱导的钙蛋白酶激活：癌症与凋亡中的双刃剑
ROS 诱导的钙蛋白酶激活在癌症的发生发展过程中发挥着至关重要的作用，它对肿瘤的进展、细胞凋亡以及肿瘤对治疗的抵抗能力均有显著影响。ROS 作为信号分子，在正常情况下参与调节细胞内的多种信号通路，但在癌症中，ROS 的产生往往失调，导致氧化应激状态的出现，进而引发钙离子内流，最终激活钙蛋白酶，尤其是 μ- 钙蛋白酶和 m - 钙蛋白酶。
激活后的钙蛋白酶能够切割多种底物，这些底物包括结构蛋白、信号分子和酶等，通过对这些底物的切割，钙蛋白酶影响着细胞的迁移、侵袭和凋亡等重要过程。例如，在滑膜肉瘤细胞中，过量的 ROS 和钙超载会导致钙蛋白酶介导的线粒体功能障碍，进一步加剧氧化应激，最终触发细胞凋亡，形成一个加速癌细胞死亡的反馈循环。然而，在一些对治疗具有抗性的癌症，如结直肠癌中，ROS 诱导的钙蛋白酶激活却能够通过稳定参与抗性通路的蛋白质，支持癌细胞的存活。例如，钙蛋白酶 / Nox1 轴能够调节氧化应激水平，在细胞死亡和存活之间维持平衡，高 ROS 水平还可以通过激活钙蛋白酶，进而激活 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK），促进癌细胞的存活信号通路，使其能够逃避化疗诱导的凋亡。这充分表明，ROS 对钙蛋白酶的调节作用具有复杂性，其具体效应取决于氧化应激的环境和强度。
在对患者样本的研究中发现，在胶质母细胞瘤患者的样本中，钙蛋白酶 - 2 在蛋白质和 mRNA 水平均显著过表达。抑制钙蛋白酶 - 2 能够增加原发性和 U251N 胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺（TMZ）的敏感性，同时，敲低钙蛋白酶 - 2 还能够增强半胱天冬酶 - 3（caspase-3）的切割，并破坏 DNA 损伤反应蛋白，即使在未接触 DNA 损伤剂的情况下也是如此。此外，降低钙蛋白酶 - 2 的表达还与肿瘤抑制蛋白 p53（TP53）水平的升高相关，表明其具有促凋亡作用。这些研究结果进一步揭示了 ROS 在调节钙蛋白酶活性方面的重要作用，以及其在平衡肿瘤促进和细胞死亡机制中的关键地位。
ROS 积累还可以被用于癌症治疗。例如，乐伐替尼和瑞戈非尼等药物能够增加 ROS 水平，破坏细胞的氧化还原平衡，诱导细胞内的应激通路，如细胞外调节蛋白激酶 / 丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）和 p38MAPK 通路，从而引发癌细胞的凋亡和衰老。此外，使用钙蛋白酶抑制剂，如钙蛋白酶抑制剂（calpeptin），靶向 ROS 驱动的钙蛋白酶通路，在多种癌症，如肺癌和前列腺癌的治疗中，已显示出能够有效降低肿瘤细胞的侵袭性和增殖能力的潜力。
许多疾病，尤其是癌症，常常伴随着钙蛋白酶活性的改变和 ROS 水平的升高，这表明 ROS 与钙蛋白酶之间存在着重要的分子联系。ROS 可以通过增加细胞内C a 2 +
在肿瘤微环境中，钙蛋白酶的激活主要是由 ROS 诱导的钙超载所驱动的，这一现象在缺血 - 再灌注等病理状态下也同样存在。例如，在脑缺血和兴奋性毒性的情况下，钙蛋白酶介导的钠 / 钙交换器（NCX）的蛋白水解作用会导致神经元细胞死亡。同时，激活的钙蛋白酶还能够切割蛋白激酶 C（PKC），通过转化生长因子 -β1（TGF-β1）通路使蛋白激酶 B（AKT）发生磷酸化，进而促进癌细胞的增殖。此外，钙蛋白酶的激活还可以触发基质金属蛋白酶 2（MMP2）的表达，导致组织钙化和纤维化，这些过程都被认为能够加速癌细胞的增殖和癌症的进展。值得注意的是，钙蛋白酶既可以被 ROS 激活，同时其自身的激活也会导致 ROS 的产生，形成一个复杂的相互作用网络。例如，在线粒体中，μ- 钙蛋白酶的水平和活性升高会靶向线粒体 ATP 合酶，导致细胞内 ATP 生成减少，同时 ROS 生成增加。而 ROS 水平的升高又会抑制细胞膜上C a 2 + C a 2 +
间歇性缺氧也是影响细胞过程的一个重要因素。在 SH - SY5Y 神经母细胞瘤细胞中，旋转性缺氧会导致 ROS 水平升高，进而激活钙蛋白酶。激活的钙蛋白酶会对转录因子 Myc 进行切割，产生细胞质裂解产物 Myc - nick。Myc - nick 在细胞分化和癌细胞存活等过程中发挥着重要作用，它能够乙酰化 α - 微管蛋白（细胞骨架的关键组成部分），并诱导自噬，维持细胞内环境的稳定。这一过程揭示了氧水平、ROS 产生和细胞信号通路之间的相互作用，为理解缺氧条件下细胞的生理和病理变化提供了重要线索。
研究还发现，ROS 对钙蛋白酶的表达也具有重要影响。在大鼠神经元 PC12 细胞的研究中发现，暴露于过氧化氢（H 2 O 2
微小 RNA（miRNA），尤其是 miR - 124，也参与了 ROS 依赖的钙蛋白酶表达调节。miR - 124 能够靶向编码钙蛋白酶同工型的特定 mRNA 转录本，影响钙蛋白酶的表达水平，从而对细胞对氧化应激的反应进行调控。敲低 miR - 124 会导致 ROS 产生增加，表明氧化应激在钙蛋白酶表达调节中起着重要作用。此外，miR - 124 还可以直接与 μ- 钙蛋白酶相互作用，进一步证实了其在调节钙蛋白酶功能方面的重要性。
缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）在人类癌症中，会因细胞缺氧而广泛上调。肿瘤内的缺氧状态会触发 HIF - 1α 的稳定和激活，使其与 HIF - 1β 形成异二聚体，进而启动众多响应基因的表达，其中血管内皮生长因子（VEGF）是重要的下游基因之一。这一信号级联反应对于促进肿瘤血管生成，确保肿瘤微环境的氧气和营养供应，支持肿瘤的生长和存活具有至关重要的意义。
在正常氧条件下，HIF - 1α 会通过与冯希佩尔 - 林道蛋白（pVHL）结合，随后发生泛素化修饰，并最终通过蛋白酶体途径降解。此外，钙蛋白酶介导的降解途径也参与了 HIF - 1α 及其同源物 HIF - 2α 的分解过程。HIF - 1α 的过表达会增加钙蛋白酶的水平和活性，同时下调钙蛋白酶抑制蛋白的表达，形成一个负反馈调节环路。钙蛋白酶对 HIF - 1α 的加工处理是一种负向调节机制，能够降低 HIF - 1α 的水平，减弱其基因表达。然而，在缺氧条件和血管生成过程中，却观察到相反的调节过程，这表明 HIF - 1α 的调节具有动态性，能够根据细胞和环境的不同信号进行灵活调整。在前列腺癌细胞等多种癌细胞中，研究发现由钙蛋白酶活性产生的丝状肌动蛋白结合蛋白 A（filamin A）片段能够与 HIF - 1α 相互作用，促进其向细胞核的转运，进而促进相关基因的表达，推动癌症的进展。
四、氧化应激诱导的钙蛋白酶激活与癌症中的 NF - κB 信号通路
ROS 在癌症的发生发展和治疗过程中发挥着双重作用。一方面，过量的 ROS 会损伤 DNA，引发癌症的发生，同时抑制 T 细胞和自然杀伤细胞的功能，促进巨噬细胞极化，从而帮助肿瘤细胞逃避机体的免疫监视，促进肿瘤的转移。另一方面，大量积累的 ROS 也可以通过抑制癌细胞的增殖通路，诱导细胞发生应激相关的凋亡和铁死亡等程序性死亡，从而抑制肿瘤的生长。
然而，癌细胞能够通过激活特定的生存通路来适应氧化应激环境，其中 NF - κB 信号通路是一个关键的调节途径。NF - κB 作为一种重要的转录因子，参与调控众多与癌细胞存活、侵袭、转移和血管生成相关的基因表达。在正常情况下，NF - κB 与其抑制剂 IκBα 结合，被滞留在细胞质中。当细胞暴露于H 2 O 2
钙蛋白酶可以通过切割 IκBα 激活 NF - κB 信号通路，进而促进癌细胞的存活。这一过程可以由肿瘤坏死因子（TNF）或乳腺癌中表皮生长因子受体 2（ERBB2）的激活所引发。此外，μ- 钙蛋白酶在核因子 κB 受体激活剂配体（RANKL）介导的破骨细胞生成过程中，也能够支持 NF - κB 的激活。IκBα 的蛋白水解作用可以由 m - 钙蛋白酶、μ- 钙蛋白酶或钙蛋白酶 - 3 介导，而过表达内源性钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白则可以抑制这一过程。
在化疗耐药的结直肠癌研究中发现，这类肿瘤中钙蛋白酶 - 2 的水平显著升高。使用钙蛋白酶 - 2 的小分子抑制剂处理结肠炎相关结直肠癌小鼠模型，能够有效降低炎症反应，抑制肿瘤的生长。该抑制剂的作用机制是通过阻断钙蛋白酶 - 2 介导的 IκBα 切割，从而降低 NF - κB 的激活水平。在对五种不同的人类结肠癌细胞模型的研究中发现，使用该抑制剂能够在四种模型中增强细胞凋亡，在所有模型中均抑制细胞生长。其中，HCT116 细胞中钙蛋白酶 - 2 的水平最高，该抑制剂对其 NF - κB 核转位的抑制效果也最为显著。在体内实验中，该抑制剂能够显著抑制携带 HCT116 细胞衍生肿瘤的小鼠的肿瘤生长，提高小鼠的存活率，这表明钙蛋白酶 - 2 抑制剂在高表达钙蛋白酶 - 2 的肿瘤治疗中可能具有更好的疗效。
在其他癌症研究中也发现，钙蛋白酶在 NF - κB 信号通路的调节中发挥着重要作用。例如，在鼻咽癌和头颈部鳞状细胞癌的研究中发现，钙蛋白酶 4 介导的 p65（RelA）磷酸化能够激活 NF - κB/MMP2 通路，同时钙蛋白酶在调节 NF - κB p50（NF - κB1）的激活及其相互作用中也起着关键作用，这些过程在肿瘤的转移过程中发挥着重要作用。此外，研究还发现多种钙蛋白酶底物参与了 NF - κB 通路，如钙蛋白酶 2 通过切割 CRMP4 促进前列腺癌的转移，而氨基葡萄糖则可以通过钙蛋白酶介导的 COX - 2 和 IL - 8 的切割，强烈抑制 NF - κB 信号通路，进而抑制乳腺癌的转移。
五、ROS 介导的钙蛋白酶激活在癌症干细胞（CSCs）中的作用
ROS 介导的钙蛋白酶激活机制对癌症干细胞（CSCs）有着深远的影响。CSCs 中通常存在较高水平的 ROS，这些 ROS 能够激活钙蛋白酶。激活后的钙蛋白酶会切割多种参与细胞增殖、分化和凋亡等重要功能的底物，导致 CSCs 的自我更新、存活和对治疗的抵抗能力增强，从而促进肿瘤的发生和转移。
在一些细胞实验中发现，破坏细胞内的钙平衡会导致去核骨髓干细胞发生类似红细胞凋亡的细胞死亡。这是因为去核过程中细胞膜受损，导致钙离子内流，进而激活了包括半胱天冬酶 9、钙蛋白酶和线粒体功能障碍在内的信号通路。由此产生的氧化应激和细胞膜完整性的丧失进一步推动了程序性细胞<>C a 2 + C a 2 +
研究表明，肿瘤细胞中钙蛋白酶 - 6 的表达有助于早期肿瘤的生长。Hippo 效应器 YAP 的抑制能够阻止原发性肿瘤和转移瘤的形成，但对已形成的肿瘤没有影响，甚至在存在大的骨肿瘤时可能促进肺转移。从机制上看，钙蛋白酶 - 6 通过调节 Hippo 信号通路和细胞内囊泡对 β - 连环蛋白降解复合物的循环利用，来稳定 YAP，进而影响与有丝分裂相关的基因。YAP 抑制在体外可增强有丝分裂灾难，在小鼠体内可抑制肿瘤和转移的形成，但也可能加剧肿瘤相关的炎症和宿主组织中的细胞增殖。这强调了 YAP 转录活性在 CSCs 肿瘤发生和转移起始阶段的重要性，为预防肉瘤复发提供了潜在的治疗靶点。
在骨肉瘤中，缺氧条件可使干细胞转录因子 Oct4、Nanog 和 Sox2 上调，同时缺氧还会促使 NF - κB 激活，上调内皮素 - 1（EDN - 1）受体表达，增强 EDN - 1/NF - κB 信号级联反应，导致钙蛋白酶 6 的 mRNA 和蛋白水平升高，进而显著减少 Oct4、Nanog 或 Sox2 的沉默。表达钙蛋白酶 6 的细胞在骨肉瘤小鼠模型中表现出有利于肿瘤起始和转移的特征，沉默钙蛋白酶 6 不仅可以抑制缺氧，还能促进自噬，阻止细胞衰老，减少癌症干细胞数量，抑制肿瘤进展。此外，钙蛋白酶 6 的表达是 CSCs 的一个标记，骨肿瘤的转移潜能依赖于表达钙蛋白酶 6 的 CSCs，这些 CSCs 通过外泌体与其他肿瘤细胞相互作用，调节其迁移能力。
研究发现线粒体钙过载与患者来源的 iPSC 衍生神经元的听觉障碍有关，这一发现为理解 ROS 介导的钙蛋白酶激活在癌症转移中的作用提供了新视角。线粒体钙蛋白酶介导的核基因表达变化可能促进与干细胞存活、增殖和侵袭相关的癌症基因的表达，增强 CSCs 的恶性特性，导致肿瘤生长、转移和治疗抵抗。未来对线粒体钙蛋白酶在 CSC 生物学中作用的研究，特别是其对逆行信号和核基因表达的影响，有望为揭示癌症生长和进展的机制提供有价值的见解，同时靶向线粒体钙蛋白酶可能成为根除 CSCs、改善癌症治疗效果的创新治疗方法。
六、ROS 诱导的钙蛋白酶活性在癌症治疗中的作用
靶向 ROS 诱导的钙蛋白酶激活在癌症治疗中具有巨大的潜力。通过使用钙蛋白酶抑制剂或抗氧化剂等策略，可以调节 ROS 和钙蛋白酶的活性，促使癌细胞向凋亡方向发展。例如，钙蛋白酶抑制剂 MDL28170 在减少肿瘤转移和克服化疗耐药性方面展现出了一定的前景。此外，将抗氧化剂与产生 ROS 的化疗药物联合使用，可能通过利用肿瘤细胞的氧化脆弱性来优化癌症治疗效果。
转谷氨酰胺酶 2（TG2）是一种具有多种酶活性的蛋白质，它能够促进癌细胞的存活、耐药性和转移。在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗中，全反式维甲酸（ATRA）和化疗是常用的治疗方法，而加入三氧化二砷（ATO）可以通过促进氧化应激和产生基因毒性效应来提高治疗效果。研究表明，ATO 和 ATRA 联合使用是治疗 APL 的有效方案，ATRA 促进早幼粒细胞分化，ATO 诱导细胞凋亡，两者结合可提高患者的生存率和缓解率。同时，研究发现 TG2 的表达与 ATRA + ATO 诱导的细胞凋亡呈负相关，ATRA 和 ATO 能够增加钙蛋白酶活性，降解 TG2，降低白血病细胞的存活率，且这种降解作用不具有细胞系特异性，能够使多种细胞对凋亡信号更加敏感。虽然 ATO 治疗在改善多种癌症术后预后、降低转移和复发风险方面具有潜在作用，但目前仍缺乏直接的临床证据。
Epinecidin - 1（Epi - 1）是一种海洋抗菌肽，具有杀菌、免疫调节和抗癌等多种生物学活性。在人类 SW982 滑膜肉瘤细胞和 SW982 异种移植模型中，Epi - 1 展现出了强大的抗癌效果。滑膜肉瘤是一种高度恶性、罕见且具有转移性的疾病。Epi - 1 的抗癌机制是通过增加细胞内钙离子水平，刺激 ROS 产生和钙蛋白酶活性，导致线粒体损伤和细胞死亡。值得注意的是，Epi - 1 治疗还会诱导细胞外信号调节激酶（ERK）的激活，ERK 似乎对 Epi - 1 诱导的细胞毒性具有一定的保护作用。
研究表明，钙蛋白酶活性受损可能会增强肿瘤细胞的存活、侵袭和化疗耐药性。在乳腺癌和前列腺癌细胞中，抑制钙蛋白酶会改变受体信号传导。例如，钙蛋白酶能够切割雄激素受体，促进雄激素非依赖性信号传导。在 ERBB2 阳性乳腺癌患者中，μ- 钙蛋白酶的激活与对曲妥珠单抗治疗的反应相关。顺铂诱导的细胞凋亡在多种癌细胞模型中是由氧化应激激活的钙蛋白酶介导的，氧化应激会导致 8 - 氧鸟嘌呤 DNA 糖基化酶 1（OGG1）被钙蛋白酶切割和降解，从而影响细胞的 DNA 修复能力，促进细胞凋亡。此外，研究还发现烯丙基异硫氰酸酯（AITC）能够诱导内质网应激介导的 ROS 产生，抑制 HT - 29 结直肠癌细胞的生长，使细胞周期停滞在 G2/M 期，并通过线粒体途径触发细胞凋亡，显示出其在结直肠癌（CRC）治疗中的潜在应用价值。同时，线粒体C a 2 +
柯萨奇病毒 B3（CVB3）感染会导致线粒体中钙蛋白酶 - 1 的积累，使 ATP 合酶 - α（ATP5A1）发生片段化，产生线粒体 ROS，损害线粒体功能，最终激活 NLRP3 炎性小体，引发细胞焦亡。这一研究揭示了钙蛋白酶在病毒心肌炎中的重要作用，也为癌症治疗提供了新的潜在靶点。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ROS 诱导的细胞焦亡能够抑制癌症的进展，例如重楼皂苷 VI 可以通过 ROS/NF - κB/NLRP3/ Gasdermin D（GSDMD）轴诱导 NSCLC 细胞发生焦亡，显示出其作为新型治疗药物的潜力。此外，研究发现紫草素能够直接调节前列腺癌细胞中由天然药物诱导的内质网应激，通过诱导 ROS 产生，激活内质网应激和细胞内C a 2 +
氧化应激是蛋白质水解的关键调节因素，它能够驱动半胱氨酸蛋白酶、泛素 - 蛋白酶体系统和自噬的激活。例如，Sod1 基因敲除（Sod1?/? ）的小鼠由于慢性氧化应激，会出现氧化损伤增加、蛋白水解途径上调和肌肉萎缩加速等现象，这为研究 ROS 相关机制提供了重要的线索。未来的研究可以探索利用 ROS 诱导的蛋白水解作用，通过靶向肿瘤环境中的 Sod1 来降解特定的过表达蛋白，为癌症治疗开辟新的途径。
癌症干细胞（CSCs）在肿瘤发生和治疗抵抗中起着关键作用，通过遗传谱系追踪等实验方法，人们对 CSC 生物学有了更深入的理解。针对 CSCs 的治疗策略，如单克隆抗体治疗、抑制 CSC 功能以及通过表观遗传疗法诱导 CSC 分化等，为提高临床治疗效果、降低癌症相关发病率和死亡率提供了有希望的途径。发现与 CSCs 相关的新标记和通路，对于开发新的诊断和治疗方法具有重要意义，特别是探索 ROS 轴和钙蛋白酶在 CSC 生物学中的作用，有望为癌症生物学研究开辟新的方向，为新型诊断工具和治疗药物提供潜在的靶点。
七、结论与展望
ROS 在信号转导和癌症生物学中扮演着至关重要的角色。ROS 诱导的 DNA 损伤能够驱动基因突变和染色体异常，为肿瘤的形成创造条件。同时，ROS 触发的钙蛋白酶激活能够增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，而且较高的钙蛋白酶活性往往与肿瘤的高恶性程度相关，这使得其成为一个具有重要治疗潜力的靶点。然而，ROS 在癌症中的作用存在着矛盾的证据，它既能够促进肿瘤的生长、血管生成和转移，在某些情况下，抗氧化剂的补充却可能加速肿瘤的进展，临床研究也表明抗氧化剂可能会增加癌症的发病率和死亡率。本文深入探讨了 ROS 通过激活钙蛋白酶所产生的促进和抑制肿瘤的双重作用，详细阐述了影响癌症进展和治疗的相关机制通路，但 ROS 激活钙蛋白酶的具体机制仍有待进一步深入研究。
钙蛋白酶在细胞凋亡和存活过程中发挥着双重作用，当细胞凋亡失调时，钙蛋白酶的异常激活会促进肿瘤的发生发展。其活性的增强能够促进癌细胞的迁移和侵袭，并且其表达水平与癌症的侵袭性标志物相关。尽管 ROS 激活的钙蛋白酶是一个极具前景的治疗靶点，但目前仍需要更多的研究来明确其激活通路、在缺氧条件下的作用机制，以及开发更加有效的调节药物。深入理解 ROS 诱导的钙蛋白酶对癌症的促进或抑制作用，对于开发精准治疗策略至关重要，无论是通过降低 ROS 水平来抑制肿瘤生长，还是增加 ROS 水平来诱导癌细胞死亡，都需要精确把握其中的平衡。此外，鉴定新的钙蛋白酶靶点，将有助于更深入地了解其在癌症进展和治疗中的功能。
ROS 诱导的钙蛋白酶激活对癌症治疗的发展具有重要意义，但肿瘤的异质性和动态变化的微环境要求人们对癌症的氧化还原生物学有更全面深入的理解，才能实现有效的治疗。多学科研究方法，如多尺度数学模型、人工智能 / 机器学习的进展以及开放 AI 应用等，将有助于确定肿瘤的初始大小和生化条件（如细胞 pH 值、谷胱甘肽水平和亚细胞 ROS 状态），支持化疗策略的计算机模拟测试，推动转化研究的发展。通过整合多种生物学数据，这些研究框架将进一步优化治疗策略，加深人们对 ROS 诱导钙蛋白酶激活所介导的氧化还原调节机制的理解，为癌症治疗带来新的突破和希望。
