综述：DJ-1 二聚化：帕金森病治疗的新希望

研究人员针对帕金森病（PD）开展 DJ-1 二聚化研究，发现其对神经元保护作用显著，为 PD 治疗提供新思路。

　　帕金森病，这一神秘的神经退行性疾病，如同隐匿在黑暗中的 “杀手”，悄无声息地侵蚀着患者的健康。患者会逐渐出现手抖、行动迟缓等症状，严重影响生活质量。目前，针对帕金森病的治疗手段极为有限，无法有效阻止疾病的进展，这让无数患者和家属陷入困境。为了探寻新的治疗方向，来自中南大学的研究人员开展了一项关于 DJ-1 二聚化在帕金森病中作用的研究，相关成果发表在《Cell Communication and Signaling》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在研究 DJ-1 的结构和功能时，运用了晶体结构分析技术，以此来解析 DJ-1 的三维结构，明确其活性位点和二聚化界面等重要结构特征；在探究 DJ-1 二聚化的调控机制及功能影响时，借助了突变研究技术，对 DJ-1 进行特定的突变，观察其对二聚化、稳定性和功能的影响；此外，还利用细胞和动物模型，研究 DJ-1 在体内的作用机制，如通过构建帕金森病小鼠模型，研究 DJ-1 二聚化与疾病进展的关系。

下面来看具体的研究结果。

• DJ-1 结构：DJ-1（也称为 PARK7）是一种由 189 个氨基酸组成的小而高度保守的蛋白质，属于 ThiJ/Pfpl 超家族。它包含一个相对无序的 N 端区域和一个 C 端区域，C 端区域含有催化三联体样基序（包括 Cys₁₀₆、His₁₂₆和 Glu₁₈ ），对其抗氧化和保护作用至关重要。DJ-1 主要由 β- 折叠和 α- 螺旋组成，形成紧密的球状结构，其晶体结构显示 DJ-1 主要以二聚体形式存在，二聚体界面通过 α- 螺旋和 β- 链相互作用形成，由多对氢键和范德华力稳定。
• DJ-1 二聚化的调节机制：
  • C 端螺旋 - 转角 - 螺旋基序的作用：DJ-1 的 C 端独特的螺旋 - 转角 - 螺旋基序对其结构完整性和功能活性至关重要，二聚化主要由二聚体界面的疏水相互作用介导，特定的氢键和疏水接触也进一步增强了二聚体的稳定性。
  • 氧化的影响：Cys₁₀₆的氧化状态对 DJ-1 二聚化影响显著。氧化为亚磺酸（C106-SO₂H）时可促进二聚化并增强保护功能，而过度氧化为磺酸（C106-SO₃H）则会破坏二聚体形成。
  • 突变的影响：多种与帕金森病相关的突变，如 L166P、A104T 等，会干扰 DJ-1 二聚化，通过破坏二聚体界面、改变蛋白质构象或增加二聚化的自由能等方式，影响其稳定性和功能。
  • 环境因素的影响：环境因素如高浓度的视黄酸 N-(4 - 羟基苯基) 视黄酰胺（4-HPR）、百草枯和敌草快等，会影响 DJ-1 二聚化，导致形成异常的、不可逆且功能失调的二聚体，可能促进帕金森病的发展。
  
  
• DJ-1 二聚化在对抗帕金森病发病机制中的重要作用：
  • 二聚体与单体稳定性和活性的比较：突变导致的二聚化受损会使 DJ-1 更易降解和聚集，如 L166P 和 V169P 突变体的半衰期缩短，蛋白稳定性下降，这与帕金森病的发展密切相关。
  • 二聚化对 DJ-1 亚细胞定位的影响：野生型 DJ-1 主要定位于细胞质和线粒体，而二聚化受损的突变体（如 L166P）会出现异常定位，这表明二聚化对 DJ-1 在细胞内的正常分布和功能发挥至关重要。
  • 二聚化对 DJ-1 功能作用的影响：二聚化对 DJ-1 作为分子伴侣和折叠酶的功能至关重要，突变导致的二聚化丧失会使其功能受损，同时还会影响细胞的抗氧化能力、线粒体功能以及关键细胞信号通路（如 PI3K/Akt、Nrf2/ARE 和 ASK1 通路），进而促进神经元毒性和帕金森病的进展。
  
  
• DJ-1 二聚化与其他帕金森病相关蛋白的比较：与 Parkin、PINK1、LRRK2 和 GBA 等蛋白相比，DJ-1 二聚化主要通过增强抗氧化防御和支持线粒体功能来发挥神经保护作用，而其他蛋白则通过不同的机制，如线粒体监测、自噬和激酶活性等，参与细胞稳态和神经保护过程。
• DJ-1 二聚化的调节及其对帕金森病的治疗意义：
  • 氧化和氧化还原调节：Cys₁₀₆的氧化状态紧密关联着 DJ-1 二聚体的稳定性和功能，通过抗氧化剂调节其氧化状态，可能有助于维持 DJ-1 的神经保护功能。
  • 磷酸化的调节作用：磷酸化修饰会影响 DJ-1 的结构、功能、二聚化和亚细胞定位，开发 PKAcα 抑制剂或调节相关激酶通路，可能有助于恢复 DJ-1 的稳定性和活性。
  • 分子伴侣和蛋白质折叠：分子伴侣 BAG1 和 BAG2 可促进 DJ-1 二聚化，基于分子伴侣的治疗策略可能是增强神经元在帕金森病中存活的有前景的方法。
  • 线粒体靶向治疗方法：DJ-1 在维持线粒体稳态中发挥关键作用，线粒体靶向的治疗策略，如调节 PINK1/Parkin 通路、使用小分子和天然化合物激活 Nrf2 等，可改善线粒体功能，减轻氧化应激，为帕金森病治疗提供新途径。
  
  
• DJ-1 二聚化的生物标志物：DJ-1 二聚化有望成为帕金森病的生物标志物。在神经退行性变过程中，DJ-1 会发生氧化修饰，形成 SDS 抗性二聚体，其在帕金森病患者大脑中升高，监测 DJ-1 二聚化状态和表达水平，可能有助于跟踪疾病进展和评估治疗效果。

研究结论表明，DJ-1 在帕金森病的病理生理学中起着关键作用，其通过细胞防御机制对抗氧化应激。DJ-1 二聚化增强了多巴胺能神经元的稳定性、抗氧化能力和细胞适应性，而异常的 DJ-1 二聚化与帕金森病的发病机制密切相关。此外，DJ-1 二聚化有可能作为帕金森病疾病进展和治疗效果评估的生物标志物。然而，目前仍有许多挑战需要克服，如进一步明确 DJ-1 二聚化的分子相互作用、寻找能够调节这一过程的小分子或化合物、探索 DJ-1 在其他神经退行性疾病中的作用以及通过体内研究验证其治疗潜力等。总体而言，对 DJ-1 二聚化的研究为帕金森病的治疗开辟了新的方向，有望为患者带来新的希望。