综述：免疫衰老促癌机制及治疗策略研究：解锁癌症治疗新方向

为探究免疫衰老对癌症的影响，研究人员开展相关研究，揭示其机制、影响及治疗策略，意义重大。

　　

免疫衰老是人体免疫系统随着年龄增长而出现的自然老化现象，就像一台运转多年的精密机器，各个零件逐渐磨损，功能大不如前。在免疫系统中，这种老化可不是小事。我们都知道，免疫系统是身体的 “忠诚卫士”，时刻监视和清除体内的癌细胞，守护着身体的健康。然而，随着免疫衰老的发生，免疫系统的功能开始下降，它识别和消灭癌细胞的能力变弱，这就给了癌细胞可乘之机，大大增加了患癌的风险。

目前，免疫衰老对癌症的影响机制尚未完全明确，而且针对免疫衰老的癌症治疗也面临诸多挑战。比如，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤免疫治疗中虽然效果显著，能提高许多癌症患者的生存率，但在老年患者中，其疗效却大打折扣，还会引发更多免疫相关不良事件（irAEs）。同时，现有的抗免疫衰老治疗策略，如 senolytic 疗法，虽然在一定程度上能延缓衰老，但存在安全性和脱靶效应等问题，限制了其在癌症治疗中的应用。

为了深入了解免疫衰老与癌症之间的复杂关系，找到更有效的癌症治疗方法，扬州大学临床医学院的 Leihan Wang 和苏北人民医院的 Dong Tang 等研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Cell Communication and Signaling》上，为癌症治疗提供了新的思路和方向。

在研究方法上，研究人员综合运用了多种技术。他们通过分析大量的临床样本和病例数据，深入研究免疫衰老与癌症发生、发展的关联。同时，利用动物模型，如小鼠模型，模拟人体免疫衰老和癌症发生的过程，探究相关机制和治疗策略的效果。此外，还运用了细胞生物学和分子生物学技术，研究免疫细胞的变化、相关信号通路的调控等。

下面来看具体的研究结果：

1. 免疫衰老的多重机制：衰老被认为是免疫衰老的主要驱动因素，其中细胞衰老起着关键作用。细胞衰老表现为细胞周期稳定且长期停滞，伴随着形态异常和增殖能力丧失。例如，p53 蛋白在介导年龄相关的增殖停滞中起核心作用，它通过激活下游的 p21 和 p16 等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI），使细胞周期停滞，最终导致细胞衰老。同时，细胞衰老还具有分泌表型（SASPs），会分泌多种可溶性因子，引发炎症反应，促进免疫衰老。此外，抗原刺激、胸腺退化、慢性炎症和端粒 - 端粒酶系统损伤等因素也会导致免疫衰老。

2. 免疫衰老促进癌症发展：免疫衰老引发的免疫细胞变化显著增加了患癌风险。在先天免疫细胞方面，NK 细胞数量减少、功能减弱，分泌的白细胞介素 - 2（IL - 2）和干扰素（IFN）减少，细胞毒性降低；巨噬细胞中 M2 样巨噬细胞增多，抗原呈递能力下降，还能促进肿瘤血管生成；中性粒细胞功能受损，会释放细胞外陷阱（NETs）促进肿瘤转移；树突状细胞（DCs）的抗原呈递能力和产生 IFN 的能力下降，阻碍免疫系统对癌细胞的识别和清除。在适应性免疫细胞方面，T 细胞中幼稚 T 细胞减少，记忆 T 细胞增多，T 细胞受体（TCR）多样性和稳态被破坏，细胞毒性减弱，调节性 T 细胞（Tregs）积累，抑制免疫反应；B 细胞功能下降，产生的保护性抗体减少，还会分泌自身抗体和促炎细胞因子。

3. 免疫衰老对 ICIs 的副作用：ICIs 在老年癌症患者中的疗效降低，irAEs 发生率增加。研究发现，老年小鼠和老年癌症患者的肿瘤微环境存在免疫抑制，限制了 ICIs 治疗的效果。例如，在黑色素瘤、三阴性乳腺癌和结直肠癌等癌症的治疗中，ICIs 在老年患者或老年小鼠模型中的疗效明显不如年轻个体。

4. 免疫衰老的治疗策略：针对免疫衰老的治疗策略主要包括导入 “年轻成分”、清除衰老免疫细胞或肿瘤细胞以及减少炎症因子的产生。导入 “年轻成分”，如移植年轻胸腺上皮细胞、引入 FoxN1 基因、注射 IL - 21 或年轻免疫细胞等，可缓解或逆转免疫衰老；清除衰老免疫细胞或肿瘤细胞，可使用 senolytic 药物（如 D + Q、Navitoclax）、纳米技术（如 nanoMIPs、nav - gal）和 CAR - T 细胞疗法（如 NKG2D - CAR - T 细胞、uPAR - CAR - T 细胞）；减少炎症因子的产生，可使用 senomorphics 药物（如二甲双胍、雷帕霉素）抑制 NF - κB 介导的信号通路，减少 SASP 因子的分泌。

研究结论表明，免疫衰老是一个复杂且多方面的过程，与癌症的发生发展密切相关，还会影响 ICIs 的疗效。目前针对免疫衰老的癌症干预策略虽取得了一定进展，但仍有许多问题需要进一步研究。比如，ICIs 在老年患者中疗效不佳和 irAEs 发生的机制尚未完全明确；免疫衰老的标志物需要进一步量化，并建立不同年龄组的参考范围；抗衰老治疗的不良反应和脱靶效应需要解决；CAR - T 细胞疗法在老年患者中的安全性和有效性也需要更多研究。

总的来说，这项研究深入探讨了免疫衰老与癌症的关系，为癌症治疗提供了新的靶点和策略。未来，进一步研究免疫衰老的机制和治疗策略，有望为癌症患者带来更有效的治疗方法，提高癌症患者的生存率和生活质量。