3p24.3p23 重复与自闭症谱系障碍的关联研究：揭示罕见变异背后的奥秘

　　在生命的奇妙旅程中，基因就像隐藏在身体深处的神秘密码，掌控着我们的生长、发育和健康。然而，当这些密码出现错误时，就可能引发各种问题，尤其是在神经发育领域。染色体拷贝数变异（CNVs），如微缺失和微重复，便是基因密码出错的一种形式，它们是导致神经发育障碍（NDDs）和 / 或先天性缺陷（CDs）的重要原因，至少在 15% 的病例中发挥着作用。

目前，在探究 CNVs 与神经发育障碍关系的道路上，仍存在诸多迷雾。确定 CNV 增益的致病性贡献较为复杂，因为人类基因组对剂量增加的耐受性高于剂量减少。而且，CNVs 有时会通过干扰基因组区域的空间组织和 / 或破坏基因与其调控元件之间的正常相互作用来发挥致病作用。此外，虽然已发现一些罕见 CNVs 与特定<【《3p24.3p23 重复与自闭症谱系障碍的关联研究：揭示罕见变异背后的奥秘》】
【研究人员为探究染色体拷贝数变异（CNVs）与自闭症谱系障碍（ASD）关系，对携带 3p24.3p23 重复的患儿研究，发现该区域或与综合征型 ASD 相关。】
【染色体拷贝数变异 | 自闭症谱系障碍 | 神经发育障碍 | 3p24.3p23 重复 | 基因剂量改变 | 表型 - 基因型关联 | 基因调控 | SATB1 基因 | 临床评估 | 基因检测技术】
【国外】
【在生命的微观世界里，基因如同精密的 “生命密码”，掌控着人体的生长发育和健康平衡。一旦这些密码出现差错，就可能引发各种健康问题，尤其是在神经发育领域，基因的微小变化都可能带来巨大影响。染色体拷贝数变异（Chromosomal Copy Number Variations，CNVs），像是密码中的 “乱码”，作为一种常见的基因异常形式，它涵盖了微缺失和微重复等情况，是导致神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorders，NDDs）和先天性缺陷（Congenital Defects，CDs）的重要 “幕后黑手”，至少在 15% 的病例中都能发现它的踪迹。

在当前的医学研究领域，虽然已经认识到 CNVs 与神经发育障碍密切相关，但仍有许多关键问题亟待解决。一方面，确定 CNV 增益的致病性机制极为复杂，人类基因组对基因剂量增加的容忍度较高，这使得判断其致病性更加困难。另一方面，CNVs 干扰基因正常功能的方式多样，除了改变基因剂量，还可能干扰基因组区域的空间组织，破坏基因与调控元件之间的正常协作，就像打乱了精密仪器的内部结构，让整个系统无法正常运转。此外，对于许多非复发性 CNVs，它们与特定疾病之间的联系依旧模糊不清，如同隐藏在迷雾中的神秘宝藏，等待着科学家去探索挖掘。

在自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）的研究道路上，也面临着诸多挑战。非综合征型 ASD 的病因复杂，涉及多个因素，且具有不完全外显率，CNVs 在其中扮演着风险因素的角色，常常悄无声息地从看似正常的父母那里遗传给孩子。而综合征型 ASD 则多由新生变异引发，其中染色体 3 短臂区域的变异备受关注。然而，以往研究主要聚焦于 3pter - p25 综合征相关的微缺失，对于 3p24.3p23 区域的微重复研究却寥寥无几，这片神秘区域与 ASD 等神经发育障碍之间究竟有着怎样的联系，一直是个未解之谜。

为了突破这些困境，来自意大利罗马托雷维格塔大学、罗马托雷维格塔医院、罗马儿童医院等多个科研机构的研究人员，踏上了探索之旅。他们深入研究了一名近 3 岁意大利白人男性患儿的临床病例。该患儿不仅患有自闭症谱系障碍，还伴有发育迟缓、轻度畸形特征，以及心脏间隔缺损、胶质改变、胼胝体变薄和蛛网膜囊肿等先天性异常。研究发现，患儿携带一个 13 Mb 的新生 3p24.3p23 重复。这一研究成果发表在《Journal of Medical Case Reports》上，为相关领域的研究带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员运用了一系列先进的技术手段。基因组微阵列分析（Microarray Analysis，CMA）是其中的关键技术之一，研究人员借助单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）阵列平台，以 75 Kb 的高分辨率，精准地检测出患儿染色体 3p24.3p23 区域的重复情况。随后，位点特异性荧光原位杂交（Fluorescent In Situ Hybridization，FISH）技术大显身手，通过这项技术进行分离分析，不仅确定了该重复是新生起源，还揭示了其独特的结构特点。此外，研究人员还使用了多种标准化评估工具，像格里菲斯发育量表第三版（Griffiths III）、适应性行为评估系统第二版（Adaptive Behavior Assessment System - II，ABAS - II）、自闭症诊断观察量表第二版（Autism Diagnostic Observation Schedule，Second Edition，ADOS - 2）等，从多个维度对患儿的发育水平、适应性技能、社交沟通和行为特征进行了全面而细致的评估。

下面让我们具体看看研究的结果：

• 患儿基本情况及基因检测：患儿是健康非近亲夫妇的第一个孩子，顺产出生。不过，出生时因轻度围产期窒息，APGAR 评分在第 1 分钟仅为 6 分，第 5 分钟才升至 8 分，同时还伴有小颌畸形、斜视和新生儿黄疸等问题。出生后，心脏检查发现室间隔轻度肥厚，还有假腱索，肺动脉多普勒超声速度也出现了改变，好在耳鼻喉科检查没有发现异常。出生 20 天时，进行了基因检测，CMA 结果显示染色体 3p24.3p23 区域存在约 13.4 Mb 的重复。经过 FISH 技术的进一步分析，证实了该重复是新生的，并且具有特定的结构。这个重复区域包含了 30 个 RefSeq 基因、15 个在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）基因和 7 个 OMIM 致病基因，根据美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）/ 临床基因组资源（Clinical Genome Resource，ClinGen）的指南，被判定为可能致病。
• 发育及行为评估：在成长过程中，患儿的发育里程碑明显滞后。7 个月时才学会抬头，12 个月才能够控制躯干，12 个月开始尝试站立，到 24 个月才学会独立行走，26 个月时虽开始咿呀发声，但还没有说出真正的单词。睡眠方面，入睡困难、频繁醒来，还伴有肢体不安。喂养时也存在咀嚼困难，并且有便秘的情况。父母察觉到孩子在社交沟通和互动方面存在明显缺陷，行为模式较为刻板，还有强烈的感觉寻求行为，比如会有明显的视觉和触觉自我刺激行为，经常做手部动作、身体摇晃。研究人员在患儿 28 个月和 34 个月时分别进行了评估，结果显示，其发育商（Development Quotient，DQ）显著低于正常水平，适应性技能在各个方面都低于平均水平。ADOS - 2 的评分显示，患儿有较高的 ASD 症状水平，相关问卷也反映出他在社交沟通和行为方面存在诸多问题。经过综合判断，最终确诊患儿患有 ASD 和发育迟缓。

研究的结论和讨论部分具有深远意义。此次研究首次详细描述了与罕见的 3p24.3p23 重复相关的发育迟缓和自闭症症状，无论是从临床角度还是遗传角度，都为相关研究提供了宝贵的资料。从临床方面来看，全面深入的评估为后续的干预治疗和长期预后判断提供了重要依据；从遗传角度而言，尽管检测到的新生变异提示了致病性，但想要明确致病机制和具体的责任基因，仍面临诸多困难。研究人员推测，SATB1 基因的失调或许与患儿的表型存在关联。SATB1 基因作为一种染色质组织者，在多种生理过程中发挥着重要作用，它的异常与两种综合征有关，这两种综合征的表现与本患儿有不少相似之处。当然，也不能排除基因组重排可能对其他基因表达产生影响。

总的来说，这项研究为揭示染色体 3p24 区域与综合征型自闭症谱系障碍之间的关系迈出了重要一步，为后续研究指明了方向。未来，随着更多类似病例的研究不断深入，有望进一步明确相关基因的具体作用，为自闭症谱系障碍等神经发育障碍的诊断、治疗和干预提供更加精准有效的方法，帮助更多家庭走出困境。