多巴胺在纹状体尾部助力威胁 - 奖赏冲突下的回避行为：大脑应对威胁的新机制

为探究威胁应对行为的调控机制，研究人员以小鼠为对象，发现纹状体尾部（TS）多巴胺及 D1、D2 神经元在威胁 - 奖赏冲突中作用关键，意义重大。

　　在自然界中，动物常常面临着复杂的决策场景，比如在获取食物等奖励的同时，还要时刻警惕潜在的威胁。对动物来说，在威胁真正发生之前做出恰当反应，避免灾难性后果，是生存的关键。然而，大脑究竟如何评估和学习潜在威胁的程度，进而决定是回避还是克服它，同时又能记住威胁的信息，这一机制一直以来都不太清楚。

纹状体在促进或激发动物行动方面发挥着重要作用。其中，多巴胺释放通过 D1 和 D2 纹状体神经元，调节纹状体的信息流，存在直接和间接两条通路 。以往研究发现，投射到纹状体尾部（TS）的多巴胺神经元功能独特，但其在威胁应对中的具体作用尚不明确。为了深入了解这一问题，来自哈佛大学等机构的研究人员开展了一系列研究，相关成果发表在《Nature Neuroscience》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。在动物实验方面，使用了大量不同基因型的小鼠，包括野生型小鼠、Tac1 - cre 小鼠等。实验中，构建了 “怪物” 范式，模拟自然环境中潜在威胁场景，让小鼠在有潜在威胁（移动的物体）的情况下自由觅食 。同时，运用了病毒载体注射技术，向小鼠大脑特定区域注射病毒，用于标记、操控神经元或进行基因编辑 。还借助了光纤光度测定技术，实时监测神经元活动和多巴胺水平变化。此外，通过药物干预和光遗传学技术，分别调节多巴胺水平和神经元活性，以探究其对行为的影响。

研究结果

1. 动态威胁应对行为：在 “怪物” 范式实验中，小鼠表现出动态多样的回避行为。首次遇到移动的 “怪物” 时，所有小鼠都会进入 “怪物” 领地，但随后多数小鼠无法获取奖励，出现 “反应性回避”。在后续试验中，小鼠越来越多地在 “怪物” 行动前就避免进入其领地，即 “预测性回避”，这表明后期的回避行为更多由威胁预测驱动。当使用静止的 “怪物” 进行测试时，发现小鼠在经历过移动 “怪物” 后，对静止 “怪物” 也会产生回避行为，进一步证明小鼠能够从 “怪物” 的外观学会预测潜在威胁。从长期来看，虽然小鼠的整体回避行为逐渐减少，奖励获取有所改善，但它们在遇到 “怪物” 时仍会迅速逃回庇护所，说明威胁预测并未完全消失，而是在克服威胁获取奖励的同时，保留了一定的警惕性。
2. TS 中多巴胺的物理显著性编码和威胁回避：研究人员利用基因编码的多巴胺传感器 GRABDA2m，系统地绘制了不同纹状体亚区域的多巴胺活动模式。发现 TS 中的多巴胺对各种感觉模态的外部刺激强度有独特的调制作用，且对 “怪物” 的大小敏感，大 “怪物” 能强烈激活 TS 多巴胺，而小 “怪物” 则不能。同时，小鼠对大 “怪物” 的回避明显多于小 “怪物”，且多巴胺反应与回避率之间存在正相关，在回避试验中的多巴胺反应显著高于非回避试验。随着小鼠对 “怪物” 的习惯化，多巴胺反应逐渐降低，这反映了学习过程中预测误差的减少和威胁水平的降低。
3. TS 中的多巴胺促进回避，牺牲奖励获取：通过注射 6 - 羟基多巴胺（6 - OHDA）消融 TS 投射的多巴胺神经元，研究发现这并不影响小鼠在无威胁对照实验中的奖励获取，但在有 “怪物” 的实验中，显著增加了奖励获取，即减少了回避行为，且这种抑制回避行为与消融位置相关。此外，基因敲除多巴胺神经元中的囊泡谷氨酸转运体 2（vGluT2）并不影响 “怪物” 任务中的回避率，表明 TS 多巴胺在促进威胁回避和预测中起关键作用。相反，使用多巴胺转运体（DAT）抑制剂增加多巴胺浓度，会显著增加小鼠的回避行为，且在后期阶段，TS 多巴胺抑制了小鼠克服威胁的能力。
4. D1 和 D2 神经元活动与行为的相反关系：利用光纤光度测定技术结合 Ca^{2 +}指示剂 GCaMP7f，记录 D1 和 D2 神经元的群体活动。发现引入 “怪物” 时，D1 和 D2 神经元均被激活，但时间动态不同。D1 神经元在门打开和 “怪物” 移动后表现出瞬时激活，而 D2 神经元活动从门打开到进入竞技场逐渐增强，直到获取水奖励后突然下降。行为结果与神经元活动之间，D1 和 D2 神经元存在反向关系。在个体水平和每次试验中，回避倾向都与 D1 神经元的较高活动和 D2 神经元的较低活动相关。在从回避到克服 “怪物” 威胁的行为转变过程中，D2 神经元活动逐渐增加，D1 神经元活动则有下降趋势。
5. D1 和 D2 神经元在 TS 中促进对潜在威胁的回避和克服：通过细胞类型特异性消融实验，发现特异性消融 TS 中的 D1 神经元，不影响对照实验中的奖励获取，但在 “怪物” 实验中增加了奖励获取，降低了整体回避率，且减少了反应性和预测性回避。而消融 D2 神经元后，小鼠最初的回避水平与对照小鼠相似，但在后续天数中无法改善奖励获取，表明 D2 神经元在克服潜在威胁中起重要作用。这两组消融实验结果表明，D1 和 D2 神经元在威胁应对行为的不同阶段发挥着相反的作用。
6. TS 多巴胺改变 D1 和 D2 神经元之间的平衡，促进回避：进行 “挽救” 实验，先消融 TS 投射的多巴胺神经元，然后使用 D1 受体（D1R）或 D2 受体（D2R）激动剂激活相应受体。结果发现，D1R 和 D2R 激动剂均能剂量依赖性地挽救回避和威胁预测行为。高剂量的 D2R 激动剂可阻止动物逐渐减少回避，而正常动物在经历 “怪物” 实验后，应用 D2R 激动剂会阻碍奖励获取的改善。这表明实现 D2R 的低占有率对克服威胁至关重要。此外，光遗传学激活多巴胺轴突实验表明，多巴胺释放对 D1 神经元有急性和长期影响，能增强 D1 神经元对感觉刺激的反应，并维持较高的感觉反应水平，体现了学习效应。

研究结论与讨论

本研究表明，在威胁 - 奖赏冲突下，TS 中的 D1 和 D2 神经元以及多巴胺在威胁应对的不同阶段发挥着关键作用。多巴胺和 D1 神经元促进威胁回避和预测，而 D2 神经元则促进动物克服威胁。D1 和 D2 神经元通路在调节威胁应对中具有相反的功能，这与 “缩放” 模型相符，即输出强度（威胁水平或回避倾向）由 D1 和 D2 神经元的相对活动决定。此外，多巴胺通过调节这些神经元的可塑性和 / 或兴奋性，改变 D1 和 D2 神经元之间的平衡，从而影响威胁应对行为。

该研究揭示了 TS 在威胁应对中的独特功能，其与其他纹状体区域在电路操作上存在相似性，但又具有专门应对威胁的机制。这一发现为理解大脑如何平衡奖励和威胁提供了新的视角，有助于深入认识神经精神疾病中威胁驱动行为的神经机制，为治疗恐惧症、创伤后应激障碍等相关疾病开辟了新的治疗途径。同时，研究结果也提示，在治疗涉及多巴胺系统的疾病时，需要考虑 TS 与其他奖励相关纹状体区域的相互作用，以避免出现不一致的结果和副作用。