编辑推荐：
为明确黑色素瘤患者 ITM 首次复发风险及相关预测因素，研究发现多个独立风险因素，有助于个性化治疗。
# 黑色素瘤研究新突破：揭秘 ITM 转移风险因素，助力个性化治疗
在全球范围内，黑色素瘤的发病率正不断攀升，就像一颗隐藏在暗处的 “健康炸弹”，随时威胁着人们的生命健康。在西方社会，大约每 50 个人中就有 1 人会患上黑色素瘤。这种疾病不仅会通过淋巴管转移，还能借助血液循环 “四处逃窜”，而淋巴结转移前转移（in-transit metastasis，ITM）就是其一种特殊的复发形式。ITM 就像一个个 “小恶魔”，以皮下或皮肤沉积物的形式出现在原发性肿瘤和区域淋巴结之间，严重影响患者的预后。
据统计，约 5 - 10% 的高危原发性黑色素瘤患者会遭遇 ITM 的侵袭 。目前，ITM 的治疗面临诸多挑战，即使有了有效的全身治疗手段，其临床治疗效果仍不理想，而且缺乏前瞻性临床试验证据来指导免疫治疗的应用。更为棘手的是，ITM 患者的病情差异很大，有的患者病情迅速恶化，很快出现远处转移；而有的患者病情却相对稳定，区域疾病能长时间维持，生存期也较长。面对如此复杂的情况，医生们急需一些预测因素来判断哪些患者更容易发生 ITM，从而制定更有针对性的治疗和监测方案。
为了攻克这一难题，来自瑞典哥德堡大学、加利福尼亚太平洋医疗中心等多个国际学术医疗中心组成的前哨淋巴结工作组（Sentinel Lymph Node Working Group，SLNWG）的研究人员开展了一项大规模的国际队列研究。这项研究成果发表在《Annals of Surgical Oncology》杂志上，为黑色素瘤的治疗带来了新的曙光。
研究人员从 SLNWG 数据库中筛选出 1993 年 1 月至 2023 年 2 月期间，年龄在 18 岁及以上、确诊为原发性皮肤黑色素瘤且无卫星转移或 ITM 证据、接受过广泛局部切除（wide local excision，WLE）和前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的患者作为研究对象。通过对这些患者的大量数据进行分析，研究人员运用了多种统计分析方法，如 Cox 比例风险模型、多变量逐步回归分析等，来确定与 ITM 发生相关的因素。
研究结果显示，在纳入研究的 7860 名患者中，中位随访时间为 47.1 个月。5 年时，首次复发为 ITM 的风险为 4.12%（95% 置信区间为 3.63 - 4.66%），10 年时为 4.81%（95% 置信区间为 4.23 - 5.44%），首次发生 ITM 的中位时间为 15 个月。进一步分析发现，多个临床病理因素与 ITM 的发生风险密切相关。
在多变量分析中，Breslow 厚度增加（风险比 [hazard ratio，HR] 为 1.37；95% 置信区间为 1.30 - 1.43；P<0.0001）是一个重要的风险因素。Breslow 厚度反映了肿瘤的浸润深度，厚度越大，意味着肿瘤细胞越容易突破基底膜，进入更深层的组织，从而增加转移的风险。
下肢黑色素瘤相对于躯干黑色素瘤（HR 为 2.49；95% 置信区间为 1.86 - 3.32；P<0.0001），发生 ITM 的风险更高。这可能与下肢的淋巴循环特点有关，下肢的淋巴管丰富，肿瘤细胞更容易通过淋巴管扩散到其他部位。
年龄增长（HR 为 1.03；95% 置信区间为 1.02 - 1.04；P<0.0001）也是一个不可忽视的因素。随着年龄的增加，人体的免疫系统功能逐渐下降，对肿瘤细胞的监测和清除能力减弱，使得肿瘤细胞更容易逃脱免疫系统的 “追捕”，发生转移。
前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）阳性个数增加，ITM 发生风险也显著上升。1 个阳性 SLN 与 0 个阳性 SLN 相比（HR 为 2.24；95% 置信区间为 1.66 - 3.01；P<0.0001），2 个阳性 SLN 与 0 个阳性 SLN 相比（HR 为 2.37；95% 置信区间为 1.45 - 3.88；P = 0.0006），风险差异明显。这表明 SLN 阳性意味着肿瘤细胞已经侵犯到了淋巴结，而淋巴结是肿瘤细胞转移的重要途径，所以阳性 SLN 个数越多，ITM 发生的可能性就越大。
血管侵犯（HR 为 1.79；95% 置信区间为 1.21 - 2.64；P = 0.0035）同样增加了 ITM 的发生风险。肿瘤细胞一旦侵犯血管，就如同找到了一条 “高速公路”，可以随着血液循环迅速扩散到身体各处，大大增加了转移的风险。
有趣的是，研究还发现存在痣相关的原发性黑色素瘤（pre-existing lesion）是 ITM 复发的保护因素（HR 为 0.58；95% 置信区间为 0.39 - 0.85；P = 0.0056）。这可能是因为痣相关的黑色素瘤细胞生物学行为相对稳定，或者是机体对这类肿瘤细胞有更强的免疫监视作用。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从 SLNWG 数据库获取大量原发性皮肤黑色素瘤患者的临床数据，该数据库包含 15 个学术医疗中心的 12,143 名 I - IV 期黑色素瘤患者信息。然后，通过多种统计分析方法，如用 Cox 比例风险模型估计不同基线变量下 ITM 的风险，利用多变量逐步回归分析确定独立的预测因素。
研究结论表明，在黑色素瘤患者中，5 年发生 ITM 作为首次复发的风险为 4.12% 。Breslow 厚度、下肢黑色素瘤、年龄增长、阳性 SLN 个数以及血管侵犯是 ITM 发生的独立风险因素，而原发性肿瘤中存在 pre-existing lesion 则是保护因素。
讨论部分指出，该研究结果与以往研究结果相近，进一步支持了不同队列中 ITM 风险存在一致范围的观点。同时，研究还发现 SLN 阳性与 ITM 发生的相关性，进一步支持了淋巴传播是 ITM 发生的病理生理机制这一假说。然而，研究也存在一定的局限性，如缺乏 ITM 患者全身治疗、淋巴结复发、无远处转移生存期和总生存期等常规收集的数据。
尽管如此，这项研究仍然具有重要意义。它为临床医生提供了判断黑色素瘤患者 ITM 发生风险的关键指标，有助于医生根据患者的具体情况制定更加个性化的治疗和监测方案。例如，对于高风险患者，可以加强监测频率，提前进行干预治疗；对于低风险患者，则可以适当减少不必要的检查和治疗，减轻患者的负担。未来，希望能有更多的研究进一步验证这些结果，并完善相关数据，为黑色素瘤患者带来更多的希望。
