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为探究自闭症（ASD）病因，研究人员分析 BTBR 小鼠母婴界面及胚胎组织 ERVs 和炎症介质，发现其表达异常，或可作生物标志物。
在神秘的生命长河中，基因的奥秘一直吸引着无数科研人员探索。内源性逆转录病毒（Endogenous retroviruses，ERVs）作为一类特殊的遗传元件，源自远古时期外源性逆转录病毒对生殖系的感染，随后在宿主基因组中扎根繁衍。它们在哺乳动物基因组中占据着相当比例，约 8% 的人类基因组和 10% 的小鼠基因组由 ERVs 构成。在正常生理状态下，部分 ERVs 已被机体 “驯化”，参与到诸如妊娠、胚胎发育等重要生理过程中；然而，当受到外界刺激时，ERVs 的异常激活却与多种复杂疾病紧密相连，其中就包括令人关注的自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）。
ASD 是一种神经发育障碍性疾病，其病因至今尚未完全明确。越来越多的研究表明，不良的宫内环境，如孕期母亲患有高血压、糖尿病、自身免疫性疾病，或者遭遇子痫前期、感染等情况，都可能增加孩子患 ASD 的风险。在这个复杂的致病过程中，ERVs 被认为可能是重要的 “幕后推手” 之一，同时也具有作为早期生物标志物的潜力。此前，研究人员已发现 ASD 小鼠模型从胚胎期到成年期都存在 ERVs 的异常表达，但对于 ERVs 在母婴界面以及胚胎不同组织中的转录活性变化，仍知之甚少。
为了深入揭开这层面纱，来自意大利罗马托雷维格塔大学（University of Rome Tor Vergata）、罗马卫生研究院（Istituto Superiore Di Sanità）等机构的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们以 BTBR T+tf/J（BTBR）小鼠为研究对象，这是一种被广泛认可的自闭症小鼠模型，能很好地模拟人类自闭症的核心症状。研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，精心挑选 5 只 BTBR 小鼠和 5 只 C57BL/6 J（C57）小鼠作为实验对象，在小鼠怀孕第 10.5 天（相当于人类孕期第 4 周），通过颈椎脱臼法获取不同组织样本，包括母体蜕膜（maternal decidua，MD）、胚外组织（extra-embryonic tissues，Ee）、胚胎头部组织（embryonic cephalic tissues，EC）和胚胎非头部组织（embryonic non-cephalic tissues，ENC）。接着，利用 NucleoSpinTriPrep 试剂盒提取这些组织的 RNA，并通过 DNase 处理去除 DNA 污染。然后，采用 Improm-II 逆转录系统将 RNA 逆转录为 cDNA，运用实时荧光定量 PCR（RT real-time PCR）技术，对多个 ERV 家族（MusD、IAP、Syn-A、Syn-B、ARC、GLN、LINE-1）以及炎症介质（IL-6、IL-10、IL-11、CXCL-1）的转录水平进行精准检测。最后，使用 Kruskal-Wallis 检验、Mann-Whitney U 检验以及 Spearman 非参数相关性分析等统计学方法，对实验数据进行深入分析。
研究结果如下：
- ERVs 和炎症介质在不同组织中的差异表达：研究发现，ERVs 和炎症介质的表达水平在 BTBR 和 C57 小鼠的不同组织类型中均存在显著差异。在 BTBR 小鼠中，MusD 在母体蜕膜、胚外组织和头部组织中的表达水平高于非头部组织；IAP 和 Syn-B 在母体蜕膜中的表达显著高于胚外、头部和非头部组织；Syn-A 在母体蜕膜中的表达高于头部组织；GLN 在胚外和头部组织中的表达高于母体蜕膜和非头部组织。在 C57 小鼠中，Syn-A 和 Syn-B 在母体蜕膜和胚外组织中的表达高于头部和非头部组织；GLN 在头部组织中的表达高于胚外组织，在非头部组织中的表达高于母体蜕膜和胚外组织。炎症介质方面，C57 小鼠中炎症介质在不同组织中的表达也有差异，而 BTBR 小鼠中仅 CXCL-1 在母体蜕膜中的表达显著高于其他组织。
- BTBR 小鼠 ERVs 和炎症介质的异常表达：与 C57 小鼠相比，BTBR 小鼠在母婴界面（母体蜕膜和胚外组织）以及胚胎组织（头部和非头部组织）中，多个 ERVs（如 MusD、IAP、ARC、LINE-1 等）和炎症介质（IL-6、IL-11 等）的表达存在异常。例如，BTBR 小鼠母婴界面的 MusD、IAP、ARC、LINE-1 表达水平更高；胚胎组织中，Syn-A、Syn-B、ARC、LINE-1 等 ERVs 的表达也更高。
- C57 小鼠中 ERVs 表达水平的相关性：通过 Spearman 分析发现，仅在 C57 小鼠中，不同组织的 ERVs 表达水平之间存在多种相关性，且 ERVs 与炎症介质之间也存在少量相关性。而在 BTBR 小鼠中，未发现 ERVs 表达水平之间的相关性。
在讨论部分，研究人员指出，BTBR 小鼠母婴界面和胚胎组织中 ERVs 和炎症介质的表达失调，进一步证实了之前在整体胚胎、血液和脑组织中的研究结果，表明这种异常表达可能主要集中在头部（可能是大脑）区域，并且在母体蜕膜中也有体现。C57 小鼠中 ERVs 表达水平的相关性，支持了 ERVs 在胎儿发育过程中具有生理活性的观点。而 BTBR 小鼠中 ERVs 表达相关性的缺失，提示在该自闭症小鼠模型中，自闭症样特征的获得可能与宫内 ERVs 活性失调有关。此外，研究还发现 ERVs 的活性具有组织特异性，在 BTBR 小鼠中，某些炎症介质的表达也出现异常，这表明 ERVs 与细胞因子的失衡可能在神经发育异常中起着关键作用。
总的来说，这项研究揭示了 BTBR 小鼠母婴界面和胚胎组织中 ERVs 和炎症介质的表达异常，为深入理解 ASD 的发病机制提供了新的视角，也为将 ERVs 作为自闭症相关神经发育异常的出生生物标志物提供了潜在依据。不过，研究也存在一定的局限性，如样本量有限、未深入分析细胞类型特异性表达等。未来，还需要更多的研究来进一步探索 ERVs 在神经发育障碍中的具体作用机制，为 ASD 的早期诊断和干预提供更坚实的理论基础。
