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为解决血脑屏障（BBB）穿透难题及核酸稳定性问题，研究人员开发基于黄连素的脂质纳米颗粒（LNP），在脑部疾病治疗中展现潜力。
在生命科学和医学领域，基因治疗为许多疾病带来了新的希望，尤其是神经系统疾病。然而，实现高效的脑部药物递送却困难重重。血脑屏障（BBB）就像一道坚固的城墙，阻挡着许多药物进入大脑，使得脑部疾病的治疗面临巨大挑战。此外，核酸药物在体内的稳定性也较差，容易被降解，这进一步限制了基因治疗在神经系统疾病中的应用。为了攻克这些难题，西南大学、南方医科大学、澳门科技大学等机构的研究人员开展了深入研究。他们从天然产物黄连素（BE）中获取灵感，开发出一系列可电离脂质，旨在实现核酸疗法的自结构稳定和脑靶向递送。相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过分子对接技术，深入探究了黄连素衍生物与多巴胺 D3 受体（D3R）以及核酸的相互作用机制。同时，利用动物模型，如 APP/PS1 小鼠（用于模拟阿尔茨海默病）、GL261-Luc 脑肿瘤小鼠模型和隐球菌性脑膜炎小鼠模型等，评估了脂质纳米颗粒（LNPs）的治疗效果。此外，借助多种细胞实验，包括细胞摄取实验、转染实验等，研究 LNPs 在细胞水平的性能。
下面来看具体的研究结果。
- BE 类脂的设计与筛选：研究人员设计了包含不同结构特征的 5 种四氢异喹啉生物碱类头部基团和 15 种尾部基团，构建了 27 种 BE 配方。经过多轮筛选，确定 A2-B13 为最具潜力的 BE 类脂，其在体外和体内实验中均展现出较高的摄取率。
- BE@siRNA 的制备与表征：以 A2-B13 为基础优化配方，制备出 BE@siRNA。凝胶阻滞实验表明，在 LNP/siRNA 比例高于 1:2 时，BE 能有效包裹 siRNA。DLS 分析和 TEM 显示，BE 及 BE@siRNA 复合物呈球形，流体动力学直径分别约为 70nm 和 90nm。细胞摄取研究发现，BE 的转染效率与商业脂质体 DLin-MC3-DMA 相当，且能高效逃离内体。
- BE + 灯盏花素（BE-ST）的脑靶向性：研究发现 BE 通过 D3R 介导的内吞作用进入细胞，为优化脑靶向性，开发了酸碱对策略。结果显示，BE 与灯盏花素（ST）复合后，保持了 DRD3 结合亲和力和 BBB 穿透能力，脑肝分布比约为 20%，药代动力学也得到改善。
- BE-ST 对 siBACE1 的脑靶向递送用于 AD 治疗：以阿尔茨海默病（AD）小鼠模型为研究对象，BE-ST@siBACE1 治疗显著改善了 APP/PS1 小鼠的认知功能，减少了海马体和皮质中的 BACE1 水平、淀粉样斑块数量和大小，降低了磷酸化 tau 蛋白（p-tau）水平。同时，BE-ST 还能减轻氧化应激和炎症反应，且安全性良好。
- BE-ST 作为脑部疾病药物递送的通用平台：在多种病理模型中评估 BE-ST 的通用性。在脑肿瘤小鼠模型中，BE-ST@siVEGF 治疗显著降低了肿瘤的荧光强度。在隐球菌性脑膜炎小鼠模型中，BE-ST@AMB 增强了药物递送和疗效，提高了小鼠的生存率。此外，BE 包裹 eGFP mRNA 的转染效率高于 DLin-MC3-DMA，且能实现更深的脑穿透和更高的荧光表达。
在研究结论和讨论部分，研究人员开发的基于黄连素的可电离脂质 LNP，有效解决了核酸药物的稳定性和脑靶向递送问题。与传统可电离脂质设计相比，该 LNP 具有独特优势，不仅能高效负载核酸，还能通过部分嵌入维持核酸完整性，同时具备较低的免疫原性和潜在的治疗协同作用。在血脑屏障穿透方面，其表现优于传统策略，为脑部疾病的基因治疗提供了新的方向。然而，目前的 LNP 设计仍有改进空间，未来可进一步优化以实现更精准的脑部 “主动分布” 和靶向。总体而言，这项研究为脑部疾病的核酸疗法开辟了新途径，有望推动神经系统疾病治疗领域的重大进展。
