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为解决传统治疗局限，研究人员开展小核酸疗法研究，发现其潜力巨大，有望变革疾病治疗方式。
在基因治疗的广阔领域中，小核酸疗法正逐渐崭露头角，成为备受瞩目的研究焦点。传统的治疗手段，如小分子药物和抗体药物，虽然在疾病治疗中发挥了重要作用，但它们的主要靶点是蛋白质，而人类基因组中仅有 1.5% 能够编码蛋白质，且其中 80% 对于传统药物来说是难以成药的靶点。这就如同在一片广阔的治疗领域中，传统药物只能触及有限的区域，许多疾病的治疗需求仍未得到满足。
为了突破这些局限，来自四川大学华西医院癌症中心和生物治疗国家重点实验室的研究人员深入开展了小核酸疗法的研究。他们的研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为未来疾病治疗带来了新的希望。
研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在核酸药物的设计与优化方面，利用生物信息学方法辅助设计小核酸序列，同时对核酸进行化学修饰以提升其性能。在核酸递送系统的研究中，通过构建脂质纳米颗粒（LNP）、聚合物纳米颗粒等多种载体，并对其进行表征和优化，探索不同载体的特性及在体内的递送效果。此外，借助细胞实验和动物模型实验，评估小核酸药物的疗效、安全性和药代动力学特征。
在小核酸药物的分类及功能机制研究中，研究人员发现，治疗相关的小核酸主要包括反义寡核苷酸（ASO）、适配体（Aptamer）、小干扰 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、小激活 RNA（saRNA）和 PIWI 相互作用 RNA（piRNA）等。ASO 可通过 RNase H1 依赖的切割和空间位阻两种机制调节基因表达，还能增加靶基因表达或调节 mRNA 剪接。Aptamer 能特异性识别和结合靶分子，其筛选技术不断发展，可从随机文库中筛选出高亲和力的适配体。siRNA 通过 RNA 干扰（RNAi）机制，引导 RNA 诱导沉默复合体（RISC）切割靶 mRNA，实现基因沉默，其序列设计有诸多关键原则。miRNA 与 siRNA 的基因沉默机制相似，成熟过程需多个步骤，且在细胞核和细胞质中均有功能，临床常用 miRNA 模拟物来下调靶基因表达。piRNA 主要在生殖系统中发挥作用，可调节转座子元件，在肿瘤发生发展中也有重要作用，有望成为肿瘤治疗的新靶点。saRNA 能通过 RNA 激活（RNAa）机制增加靶基因表达，其序列设计需精准选择基因组区域。
核酸修饰对于提高小核酸药物的性能至关重要。研究表明，结构修饰可通过改变核苷酸碱基、糖基或核苷来实现，如常见的 2?- 糖修饰（2?-F、2?-OMe、2?-O-MOE 等）和碱基修饰（替换尿嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶等），能增强核酸与靶序列的结合、提高核酸酶稳定性等。 backbone 修饰则可降低寡核苷酸药物的净阴离子电荷，提高递送效率，像硫代磷酸酯（PS）修饰应用广泛，但这些修饰在临床应用中也存在一些副作用，如 PS 修饰可能导致血小板聚集和肝毒性等。
小核酸药物的递送是实现其治疗效果的关键环节。研究人员探索了多种非病毒递送系统，脂质纳米颗粒（LBNPs）是其中极具潜力的一种，包括脂质体、脂质纳米颗粒（LNPs）、脂质纳米乳剂（LNEs）、固体脂质纳米颗粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）等。脂质体可作为药物载体，但阳离子脂质体存在细胞毒性问题，通过改变其电荷可改善；LNPs 是先进的临床递送载体，由多种脂质组成，可通过多种方式优化其性能，但 PEG 化脂质存在一些不良反应，研究人员正致力于解决这些问题。LNEs 具有生物可降解性等优点，但更常用于递送脂溶性药物；SLNs 由生理脂质和表面活性剂组成，毒性较低，但存在核酸负载效率低和易聚集等问题；NLCs 作为第二代 SLNs，通过添加液体脂质改善了一些性能，但相关研究较少。此外，肽、聚合物、外泌体、偶联物和无机纳米颗粒等也是重要的递送系统，各有其特点和应用前景。
在临床转化研究方面，小核酸药物在多种疾病治疗中展现出了潜力。在传染病治疗领域，针对乙肝病毒（HBV）等病毒的小核酸药物研究正在进行，部分药物已进入临床试验阶段，但仍面临病毒变异和毒性等挑战。在肝脏疾病治疗中，已有多种基于 RNA 的药物获批用于治疗高脂血症、血友病等疾病，如 mipomersen 用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HoFH），patisiran 用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）介导的淀粉样变性等。在眼部疾病、肺部疾病、中枢神经系统疾病、肌肉疾病和癌症等治疗领域，小核酸药物也都在积极开展临床试验，部分药物已取得一定的疗效。
研究人员还对小核酸疗法的未来发展进行了深入思考。目前，小核酸疗法面临着一些挑战，如研发成本高、时间长，存在意外免疫反应和纳米颗粒毒性等问题，同时核酸递送效率和靶向性也有待提高。针对这些挑战，未来可通过应用人工智能辅助药物设计和筛选，优化核酸序列和载体，提高药物的安全性和有效性；探索新的小核酸系统，为疾病治疗提供更多选择。
小核酸疗法的研究为疾病治疗开辟了新的途径，其在多种疾病治疗中的潜力已得到初步验证。尽管目前还面临一些挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，有望为更多患者带来有效的治疗方案，推动精准医学的发展，让更多难以治愈的疾病得到更好的治疗。
