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本文综述了生物材料在类风湿关节炎（RA）治疗中的应用，聚焦其对免疫微环境的调节作用。
类风湿关节炎概述
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，自 1859 年被发现以来，备受关注。其全球患病率在 0.25% - 1% 之间，主要侵犯手足小关节，引发多关节、对称性且具侵袭性的炎症。患病后，患者不仅身体机能受损，还面临着骨破坏、关节畸形乃至长期残疾的风险，生活质量严重下降。
尽管科研人员对 RA 进行了大量研究，但其病因和发病机制仍未完全明确。遗传和环境因素被认为是主要诱因，特定人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ 类抗原的共享表位（SEs），如 HLA - DRβ1（HLA - DRB1）位点，通过影响 T 细胞对自身抗原的反应，与 RA 的发生密切相关。同时，暴露于灰尘、肥胖、吸烟、肠道微生物群失衡以及牙周疾病等环境因素，也会增加患病风险。
在疾病发展过程中，RA 的自身免疫反应往往早于临床症状出现，这一 “pre - RA” 阶段可持续数月至数十年。在此期间，患者可能无明显症状或仅有轻微关节体征，但体内自身抗体（如类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPAs））水平逐渐升高。不过，部分患者传统自身抗体检测呈阴性，这给早期诊断带来了挑战。目前，虽然红细胞沉降率（ESR）和 C 反应蛋白（CRP）等生物标志物已用于诊断，但仍存在局限性，寻找更特异的生物标志物和优化诊断技术迫在眉睫。
类风湿关节炎的发病机制
当自身免疫反应进入活跃期，先天性和适应性免疫细胞在趋化因子的作用下迁移至炎症组织，导致组织炎症逐渐显现。T 细胞在 RA 发病中起着关键作用，受 DNA 修复不足等因素影响，T 细胞异常分化，其中 CD4+ T 细胞分化为促炎效应细胞，如辅助性 T 细胞 1（TH1）、TH17 和外周辅助性 T 细胞（TPH）等，同时抑制了抗炎性调节性 T 细胞（Treg）的分化，打破了免疫平衡，促进炎症发展。CD8+ T 细胞也参与其中，部分亚群可诱导附近细胞产生炎症细胞因子，促进生发中心形成，影响疾病进程。
B 细胞同样在 RA 发展中扮演重要角色，产生的自身抗体、作为抗原呈递细胞以及分泌细胞因子等功能，推动了疾病的进展。从 “pre - RA” 阶段到急性滑膜炎，再到滑膜内炎症，B 细胞都发挥着促进作用。此外，B 细胞还可促进单核细胞分化为破骨细胞，参与骨破坏过程。
树突状细胞（Dendritic Cells，DCs）作为连接先天性和适应性免疫的重要细胞，在 RA 中也有异常表现。未成熟 DCs 在多种刺激下分化，迁移至淋巴结激活 T 细胞，促进其分化为不同亚群。常规 DCs（cDCs）和浆细胞样 DCs（pDCs）在 RA 滑膜关节中浓度较高，cDCs 促进 T、B 细胞激活，pDCs 虽能增强自身抗体产生，但也可能具有保护作用，其具体机制尚待进一步研究。同时，单核细胞来源的 DCs（moDCs）通过分泌促炎细胞因子和诱导 TH17 细胞扩增，加剧炎症反应。
类风湿关节炎的临床治疗
在临床诊断方面，为避免与其他关节炎混淆，主要依据美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的分类标准，结合肿胀关节的量化和分布、自身抗体的血清学检测以及症状的时间特征进行诊断。此外，磁共振成像、超声和 X 射线等影像学方法也用于检测炎症和骨损伤。
治疗上，早期药物干预至关重要。目前的治疗策略主要从两个角度入手：一是使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素（GCs）缓解症状，但这些药物存在明显副作用；二是使用改善病情抗风湿药（DMARDs）控制疾病进展，包括传统合成 DMARDs（csDMARDs）、生物 DMARDs（bDMARDs）和靶向合成 DMARDs（tsDMARDs）。csDMARDs 应用广泛，但机制不明且有副作用；bDMARDs 能靶向免疫系统，但免疫原性高，存在感染和肿瘤风险；tsDMARDs 虽为治疗提供了新选择，但同样面临感染、心血管问题等风险。
生物材料在类风湿关节炎治疗中的发展
传统药物治疗 RA 存在疗效不足、溶解度差、副作用多以及个体反应差异大等问题。生物材料凭借其可定制、可加工和可修饰的特性，在药物递送系统中展现出巨大潜力，能够有效提高治疗药物的效用，为 RA 治疗带来了新的希望。例如，纳米技术可将药物包裹并精准递送至作用部位，水凝胶能改善药物特异性和延长作用时间，干细胞作为治疗手段时，生物材料可增强其疗效。
然而，生物材料用于药物递送也存在局限性，治疗效果仍依赖药物本身，且难以解决 RA 的多因素性和个体差异问题，无法完全消除耐药性和副作用。因此，研究重点逐渐从药物递送系统转向基于材料的调节，尤其是对 RA 免疫微环境的调节，生物材料也从辅助药物功能的角色转变为 RA 治疗的核心组成部分。
类风湿关节炎的免疫微环境
RA 的免疫微环境异常复杂，多种免疫成分失调，包括适应性免疫、先天性免疫、损伤相关分子模式（DAMPs）和异常信号通路，它们相互作用，共同推动疾病进展。
在适应性免疫方面，T 细胞、B 细胞和 DCs 的异常活化和功能失调是 RA 发病的重要因素。T 细胞的异常分化导致促炎细胞因子分泌增加，B 细胞产生的自身抗体和分泌的细胞因子加剧炎症和骨破坏，DCs 则通过激活 T 细胞促进免疫反应。
先天性免疫细胞在 RA 炎症中也起着关键作用。中性粒细胞大量浸润炎症部位，功能异常，形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），释放有毒物质，加剧炎症和自身免疫反应。巨噬细胞分为促炎的 M1 型和抗炎的 M2 型，在 RA 中 M1/M2 平衡失调，M1 型巨噬细胞产生基质降解酶，吸引和激活促炎 T 细胞，破坏软骨。成纤维样滑膜细胞（FLSs）在细胞因子刺激下转化为具有侵袭性的 RA - FLSs，促进滑膜增生、血管生成和骨侵蚀。破骨细胞在 RA 中被激活，分泌质子和蛋白酶，降解软骨和骨基质，导致骨破坏。
DAMPs 在 RA 中也存在失调，循环游离 DNA（cfDNA）从细胞释放后，可通过激活 Toll 样受体 9（TLR9），引发炎症反应。活性氧（ROS）在 RA 患者体内产生过多，导致氧化应激，损伤细胞和组织，促进炎症和骨破坏。NLRP3 炎性小体在类风湿滑膜中高表达，激活后促进炎症细胞因子释放和细胞焦亡，加剧炎症反应。
此外，多种炎症细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素 6（IL - 6）、IL - 17A 和 IL - 1β 等在 RA 中过度表达，通过激活信号通路，促进炎症、细胞增殖和骨破坏。NF - κB、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和 JAK/STAT 等信号通路异常激活，进一步推动疾病进展。
调节生物因子和信号通路的生物材料
鉴于 DAMPs、促炎细胞因子和信号通路在 RA 发病中的重要作用，调节这些因素成为治疗 RA 的关键策略。生物材料在这方面展现出独特优势，能够在分子水平进行干预。
在调节 DAMPs 方面，清除 ROS 是重要策略。一些生物材料可通过自身的抗氧化特性或引入 ROS 响应性基团来清除 ROS，如硫酸化透明质酸水凝胶、含苯基硼酸酯键的水凝胶以及使用铈 - 铂纳米酶的多功能平台等。对于 cfDNA 的清除，阳离子聚合物可通过静电吸附作用，但存在与细胞相互作用的问题，通过设计响应性材料可解决这一问题，如 PEG - TK - NPArg NPs 能在 RA 关节的 ROS 环境中特异性结合 cfDNA，抑制炎症。
在细胞因子中和方面，生物材料相较于传统抗体具有低免疫原性和多靶点的优势。糖胺聚糖（GAG）水凝胶可通过静电结合吸附细胞因子，仿生纳米颗粒（NPs）如中性粒细胞样 NPs 和细胞内超分子凝胶化巨噬细胞（GMs），可利用细胞膜上的蛋白和脂质结合并中和炎症细胞因子，为 RA 治疗提供了新的思路。
在信号调节方面，虽然直接利用生物材料结构调节信号通路存在挑战，但已有研究通过调节生物因子或免疫细胞间接影响信号通路。如具有三重交联结构的 OD - PP@SeNPs 水凝胶，可通过调节 PI3K/AKT、MAPK 和 NF - κB 等信号通路，减轻炎症。可编程 DNA 折纸技术则可通过调节 CD95 死亡诱导信号，建立局部免疫耐受，为信号调节治疗 RA 提供了新视角。
调节内源性气体的生物材料
内源性气体分子如一氧化氮（NO）、硫化氢（H2S）、氧气（O2）、氢气（H2）和一氧化碳（CO）在 RA 免疫微环境中发挥着重要作用，生物材料可通过调节这些气体的水平来改善病情。
在 NO 清除方面，NO 在 RA 中水平升高，与疾病进展相关。NO - Scv 凝胶可有效清除关节内过多的 NO，抑制破骨细胞生成和减轻关节炎症。叶酸修饰的三角形 DNA 折纸纳米结构（FA - tDONs）则通过清除 ROS 和 NO，促进巨噬细胞从 M1 向 M2 表型转化，减缓疾病进展。
H2S 具有抗炎和促进软骨 / 骨修复的作用。一些生物材料如含有半胱氨酸触发 H2S 供体的三嵌段共聚物，可实现 H2S 的局部和持续释放，避免其在生物系统中的快速积累。
关节内的炎症反应导致缺氧，影响疾病进程。含有过氧化氢模拟纳米酶的水凝胶，如介孔锰钴氧化物纳米酶增强的水凝胶和水合氧化铁纳米颗粒制备的模拟酶，可分解内源性过氧化氢产生氧气，缓解缺氧和氧化应激，促进骨髓基质细胞的增殖和向成骨细胞分化。
H2是有效的抗氧化和抗炎剂，生物材料可实现其原位生成。如生物可降解的镁 - 透明质酸微电机（Mg - HA motor）和具有独特结构的 H - AAZS 纳米材料，在体内可产生氢气，清除 ROS 和减轻炎症反应。
CO 可参与调节信号通路，抑制促炎细胞因子释放。一种新型分子探针 TTCO，可在 ROS 刺激下释放 CO，同时具有成像功能，为 RA 的精准诊断和按需治疗提供了可能。
调节细胞的生物材料
RA 的发病与免疫细胞过度活化和组织细胞过度刺激密切相关，生物材料可通过调节细胞行为来治疗 RA。
在调节先天性或组织驻留细胞方面，巨噬细胞的极化在 RA 中起着关键作用。一些生物材料可通过抑制氧化应激来调节巨噬细胞表型，如叶酸修饰的银纳米颗粒（FA - AgNPs）可抑制 ROS 产生，促进巨噬细胞从 M1 向 M2 转化；负载抗炎细胞因子（如 IL - 4）的金纳米笼也可诱导巨噬细胞极化。此外，调节 ROS 还可影响破骨细胞，如香菇多糖 - 硒（LNT - Se）纳米颗粒可减轻氧化应激，调节巨噬细胞平衡，减少破骨细胞生成；具有特定结构的纳米颗粒则可促进成骨细胞的矿化，有利于骨再生。虽然对中性粒细胞的调节研究较少，但已有阳离子聚合物水凝胶负载纳米抗体的研究，可减轻 NETs 的有害影响，为中性粒细胞调节提供了新方向。
在调节适应性细胞方面，抑制 RA 中过度活跃的适应性免疫反应是治疗的关键挑战。一些耐受性诱导纳米颗粒（或免疫调节纳米制剂）可通过负载自身抗原或免疫调节小分子，在疾病发作前诱导抗原特异性免疫耐受，但由于患者的异质性，其应用受到限制。而一种新型的纳米杂交疗法，将二氧化铈纳米颗粒固定在间充质干细胞来源的纳米囊泡上，可协调先天性和适应性免疫，为 RA 治疗提供了新途径。
结论与展望
生物材料在调节 RA 免疫微环境方面展现出巨大潜力，为 RA 治疗带来了新的策略和方向。它们通过调节生物因子、信号通路、内源性气体和细胞行为，对 RA 的病理过程进行干预。随着对 RA 免疫微环境的深入理解，生物材料已从被动的药物载体转变为主动的免疫调节剂，具有定制性、生物相容性等优势，有望成为独立于传统药物的治疗方法。
然而，生物材料在 RA 治疗中的应用仍面临诸多挑战。例如，需要进一步精确控制生物材料的结构、组成、大小和形状，以优化其治疗效果；解决生物材料的毒性和代谢相互作用问题；拓展调节 RA 免疫微环境的靶点和设计方法等。未来，随着生物学、医学、化学和材料科学等多学科的不断发展和交叉融合，有望开发出更多创新的调节方法和新型生物材料策略，为 RA 的治疗带来新的突破，为患者带来更多希望。
