一、引言
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，以进行性认知能力下降和独特的神经病理特征为标志。目前尚无治愈方法，这给神经病学和神经科学领域带来巨大挑战。据阿尔茨海默病协会数据，AD 是痴呆最常见病因，约占 60 - 80% 的病例。全球预测显示，到 2050 年，AD 患病率将显著上升，预计有 1.39 亿人患病，其中超过三分之二为女性。
AD 早期临床特征包括情绪改变、冷漠，随后发展为沟通、空间定向、记忆检索、言语表达和运动功能障碍。从病理角度看，AD 是一种多因素疾病，其特征为淀粉样 β（amyloid-β，Aβ）肽在实质区域和脑血管中逐渐积累，神经元内高度磷酸化的 tau 蛋白（即神经原纤维缠结，neurofibrillary tangles，NFTs）沉积，以及突触进行性丧失，这些过程推动了疾病进展。然而，尽管研究广泛，AD 病理的主要触发因素及其潜在机制仍未完全明确。
以往 AD 研究多集中于 Aβ 斑块和 tau 神经原纤维缠结，而新证据表明线粒体功能障碍是 AD 发病机制的核心因素。线粒体是为神经元功能提供能量的重要细胞器，在 AD 中会受损，导致 ATP 耗竭和氧化应激增加等细胞后果。这些线粒体功能障碍与多种疾病的病理生理相关，包括 AD。本综述探讨线粒体功能障碍与 AD 发病机制之间的复杂相互作用，强调其在疾病发生和进展中的作用，以及作为生物标志物和治疗靶点的潜力。
二、阿尔茨海默病中的线粒体功能障碍
线粒体在细胞能量产生、钙稳态和凋亡信号传导中起关键作用。在大脑中，神经元对能量需求极高，以维持突触活动和可塑性，线粒体异常是 AD 病理中最早可检测到的变化之一。线粒体功能障碍会损害神经元功能和活力，导致早期神经元死亡和 AD 症状出现。代谢失调、氧化应激、钙稳态破坏和线粒体质量控制受损等相互关联的因素，均与 AD 中观察到的线粒体功能障碍有关。
此外，线粒体功能障碍与 AD 的标志性特征，如 Aβ 斑块沉积和 tau 蛋白过度磷酸化，存在内在联系。纵向研究显示，线粒体功能障碍先于 Aβ 积累和 tau 病理，表明它是 AD 发展的早期事件。线粒体功能障碍对细胞影响显著，尤其是能量产生方面。呼吸链效率下降会减少 ATP 合成，同时增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，加剧细胞损伤。这一过程在 AD 患者大脑的尸检研究中得到证实，患者大脑主要区域的细胞色素 c 氧化酶（呼吸链复合物 IV）活性显著降低，进而破坏神经元通讯和可塑性，导致细胞死亡和认知障碍。线粒体损伤还会导致神经炎症，损害血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性，使有毒物质渗入脑实质。
线粒体在细胞凋亡中也发挥核心作用，通过将细胞色素 c 或线粒体 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）释放到细胞质中引发凋亡。促凋亡信号诱导线粒体外膜形成孔隙，由 B 细胞淋巴瘤 2（B-cell lymphoma 2，BCL2）蛋白家族介导。细胞色素 c 等膜间蛋白的释放会激活半胱天冬酶，最终导致细胞死亡。同时，mtDNA 释放到细胞质中作为损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），激活 cGAS-STING 信号通路，通过 I 型干扰素反应促进神经炎症。随着时间推移，mtDNA 突变积累，加剧生物能量缺陷和氧化应激，导致凋亡增加，这在 AD 等神经退行性疾病中尤为重要。
AD 的发病机制存在广泛争议，其中淀粉样级联假说和线粒体级联假说为理解疾病提供了不同但相互关联的视角。淀粉样级联假说认为，AD 病理始于 Aβ 肽在大脑中的沉积，形成淀粉样斑块，进而引发炎症、突触功能障碍和神经元毒性等一系列病理过程，最终导致神经退行性变和认知能力下降。该假说在家族性 AD 研究中影响较大，因为家族性 AD 的基因突变会驱动 Aβ 产生。然而，淀粉样级联假说在解释散发性 AD（占 AD 病例大多数）方面存在局限性，众多针对淀粉样蛋白的治疗方法失败，也凸显了该假说的不足和寻找替代框架的必要性。
线粒体级联假说则认为，线粒体功能障碍是 AD 发病的主要驱动力。线粒体损伤会破坏能量产生，增加 ROS 生成，导致钙失衡，进而引发细胞应激和神经元损伤。这些功能障碍会释放促凋亡因子，触发细胞死亡，加剧神经炎症，同时促进 Aβ 斑块和 tau 缠结的积累，即 AD 病理的标志性特征。线粒体级联假说强调线粒体功能障碍和 Aβ 病理相互关联，形成恶性循环，加速神经退行性变。虽然淀粉样级联假说在早发性家族性 AD 研究中有重要意义，但线粒体功能障碍在 AD 发病机制中的全面作用，为更深入理解疾病和开发新治疗策略提供了方向。
三、线粒体功能障碍与 tau 蛋白过度磷酸化
tau 蛋白对微管的组装和稳定至关重要，微管在细胞骨架组织、运输和神经元极性维持中发挥重要作用。在病理条件下，tau 蛋白的翻译后修饰，如过度磷酸化和被半胱天冬酶 - 3 切割，会导致其聚集形成不溶性细丝。这些聚集体会破坏微管的结构完整性，损害轴突运输，包括线粒体的运输，从而导致突触功能障碍和神经退行性变。
线粒体功能障碍与 tau 蛋白的异常磷酸化密切相关。正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）研究发现，在 AD 临床前期，大脑中受 AD 影响最严重区域的有氧糖酵解水平较低，同时 tau 蛋白沉积较高。有氧糖酵解与葡萄糖分解为丙酮酸并进入线粒体的过程相关，该过程的破坏表明受影响区域存在葡萄糖代谢减退和线粒体功能障碍。
尽管线粒体功能障碍和 tau 病理的时间关系仍有争议，但证据支持线粒体功能障碍是 AD 发病机制中的早期事件，它会引发一个涉及氧化应激和 tau 病理的恶性循环。功能失调的呼吸链产生的过量 ROS 会抑制蛋白磷酸酶 2A（protein phosphatase 2A，PP2A），这是一种主要的 tau 蛋白去磷酸化酶，同时激活糖原合酶激酶 - 3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β），一种关键的 tau 蛋白激酶。PP2A 负责 tau 蛋白去磷酸化，而 GSK-3β 在 tau 蛋白磷酸化中起关键作用，这种失衡会导致 tau 蛋白过度磷酸化和 NFTs 的形成，这是 AD 病理的标志性病变。
此外，线粒体功能障碍通过将细胞色素 c 释放到细胞质中激活半胱天冬酶，促进 tau 蛋白聚集。半胱天冬酶 - 3 切割 tau 蛋白，使其更易聚集和过度磷酸化，进一步加剧 NFTs 的形成。这一过程还会导致线粒体碎片化，与认知能力下降和衰老相关。线粒体碎片化由融合和裂变蛋白失衡介导，如视神经萎缩 1（optic atrophy 1，OPA1），其功能会被病理性 tau 蛋白损害。
tau 蛋白与电压依赖性阴离子通道 1（voltage-dependent anion channel 1，VDAC1）的相互作用进一步凸显了线粒体功能障碍与 tau 病理的联系。VDAC1 是线粒体外膜的重要蛋白，负责控制物质通过，调节钙和 ROS 进入线粒体。过度磷酸化的 tau 蛋白与 Aβ 肽结合，会破坏 VDAC1 介导的孔隙开放，损害线粒体运输过程，加剧功能障碍并促进细胞凋亡。这些发现表明线粒体功能障碍与 tau 蛋白过度磷酸化之间存在双向关系，这种病理反馈回路加速了神经退行性变，推动了 AD 的进展。
四、线粒体功能障碍与 Aβ 斑块形成
线粒体功能障碍对 Aβ 斑块的形成也有重要贡献，Aβ 斑块是 AD 的另一个标志性特征。Aβ 斑块是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经 β - 和 γ - 分泌酶顺序切割产生的肽聚集而成，会导致 AD 患者细胞功能障碍和神经毒性。研究表明，Aβ 斑块沉积始于 AD 的亚临床阶段，而线粒体功能障碍和细胞生物能量改变先于这种积累，提示其在疾病起始中起因果作用。
线粒体功能障碍会导致呼吸链受损和 ATP 水平降低，影响包括 β - 和 γ - 分泌酶在内的重要细胞过程和酶活性，这些酶负责将 APP 切割成 Aβ 肽。功能障碍产生的 ROS 增加会氧化 APP，导致更易聚集的 Aβ42肽异构体产生，形成自我强化的循环，因为积累的 Aβ 会加剧线粒体功能障碍，加速疾病进展和认知能力下降。
线粒体与内质网（endoplasmic reticulum，ER）等其他细胞器的相互作用也会促进 Aβ 生成。线粒体相关膜（mitochondria-associated membranes，MAMs）介导线粒体与 ER 之间的通讯，是 APP 加工的关键部位。线粒体功能障碍会影响 MAMs 的功能，增强 APP、底物与 γ - 分泌酶之间的相互作用，从而促进病理过程。
此外，Aβ 肽可直接作用于线粒体膜，加剧线粒体功能障碍。Aβ 与线粒体蛋白，如线粒体外膜转位酶 40 kDa（translocase of the outer mitochondrial membrane 40 kDa，TOMM40）和细胞色素 c 氧化酶（电子传递链的关键组成部分）相互作用，损害线粒体膜完整性，破坏氧化磷酸化，进一步增加 ROS 产生。这些发现凸显了线粒体功能障碍与 AD 中 Aβ 病理之间的多方面关系，为理解疾病机制和寻找治疗靶点提供了重要线索。
五、代谢紊乱
代谢失调是 AD 的基本病理特征，线粒体功能障碍在疾病发病机制中典型的生物能量衰竭中起核心作用。此外，线粒体功能障碍还会扰乱脂质代谢，促进神经炎症反应，加剧突触损伤，进一步推动疾病进展。
葡萄糖代谢受损是 AD 中最早观察到的代谢变化之一，通过 PET 成像可发现大脑葡萄糖摄取减少。这主要由两个过程导致：葡萄糖跨血脑屏障运输受损和细胞内葡萄糖分解代谢缺陷，后者部分依赖线粒体功能。AD 患者大脑中葡萄糖转运蛋白（glucose transporters，GLUTs）表达改变，进一步加剧了脑能量不足。
大脑中的葡萄糖代谢由 GLUTs 严格调节，它们促进葡萄糖进入神经元和神经胶质细胞，确保足够的能量产生。在 AD 中，脑内皮细胞和神经胶质细胞中 GLUT1 以及神经元中 GLUT3 的下调，显著限制了线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）可利用的葡萄糖，从而损害 ATP 合成并增加 ROS 积累。由此产生的氧化应激会影响细胞膜，破坏调节转运蛋白表达和翻译后修饰的关键信号通路，形成一个自我延续的循环，即葡萄糖缺乏加剧线粒体功能障碍，导致进行性生物能量衰竭。
相反，在特定脑区 GLUT4 和 GLUT12 的过表达表明是对葡萄糖调节异常的一种代偿反应。GLUT4 过表达与 tau 病理和胰岛素信号失调有关，而 GLUT12 可能在胰岛素敏感区域减轻代谢应激。此外，葡萄糖摄取受损会减少三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）的底物可用性，减少 NADH 和 FADH2的产生，而这两种物质是电子传递链（electron transport chain，ETC）的关键辅因子。
大脑中的胰岛素抵抗与线粒体功能障碍密切相关，对 AD 发病机制有重要影响。在正常生理条件下，胰岛素结合激活胰岛素受体（insulin receptor，IR），引发一系列涉及胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）和蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）的反应。IR 在中枢神经系统中广泛表达，在海马体、下丘脑和大脑皮层等与认知、情绪调节和能量平衡相关的区域浓度较高。AD 中胰岛素信号受损会导致 AKT 磷酸化减少，使 GSK-3β 活性不受抑制，进而促进 tau 蛋白过度磷酸化和 NFTs 形成，进一步加剧 ATP 耗竭和氧化应激。
葡萄糖代谢受损会迫使神经元转向替代能量底物，如酮体，但酮体在满足神经元能量需求方面效率较低，进一步损害神经元功能。此外，胰岛素抵抗会破坏哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，特别是 mTORC1 和 mTORC2 复合物，这些复合物调节代谢活动、线粒体生物发生、自噬和蛋白质合成。mTOR 活性受损会影响线粒体自噬，导致受损线粒体积累，进一步放大神经退行性事件。
慢性神经炎症是 AD 的关键特征，会进一步加剧胰岛素抵抗和线粒体功能障碍。促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子 - α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和白细胞介素 - 6（interleukin-6，IL-6），会损害胰岛素信号，促进氧化应激，强化包括线粒体损伤在内的致病循环。神经炎症诱导的胰岛素抵抗还可能通过降低胰岛素的神经保护作用，导致突触功能障碍，最终导致神经元丢失和认知障碍。
晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）的积累及其与 AGE 受体（receptor for AGEs，RAGE）的相互作用，是 AD 中连接代谢失调、胰岛素信号受损和线粒体功能障碍的另一个关键途径。AGEs 通过蛋白质和脂质的非酶糖基化形成，慢性高血糖和氧化应激会加剧这一过程。
AGEs 与 RAGE 结合会引发一系列细胞内信号事件，加剧线粒体功能障碍。此外，AGE - RAGE 相互作用会激活核因子 - κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB），促进 TNF-α 和 IL-6 等促炎细胞因子的转录。同时，RAGE 激活会刺激 NADPH 氧化酶，导致 ROS 过度产生，进而损伤线粒体蛋白、脂质和 mtDNA，损害 ETC 功能，减少 ATP 合成。AGE - RAGE 信号还会通过破坏线粒体融合和裂变的平衡，扰乱线粒体动力学。具体而言，RAGE 激活会导致动力相关蛋白 1（dynamin-related protein 1，Drp1）上调，Drp1 是线粒体裂变的关键调节因子，过度的 Drp1 介导的裂变会导致线粒体碎片化、线粒体膜电位丧失和细胞色素 c 释放增加，从而激活凋亡途径。同时，抑制线粒体融合必需的线粒体融合蛋白（mitofusins，Mfn1 和 Mfn2），进一步破坏线粒体网络完整性，加剧 AD 中的线粒体功能障碍。
线粒体是脂质代谢的核心调节者，主要通过 β - 氧化过程，将脂肪酸分解为乙酰辅酶 A，然后进入 TCA 循环，通过氧化磷酸化产生 ATP。在 AD 已知的代谢风险因素中，血脂异常，表现为氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoproteins，oxLDL）水平升高和磷脂谱改变，会加剧线粒体功能障碍和炎症。这些过程会导致 β - 氧化受损，有毒脂质中间体，如神经酰胺（可抑制复合物 I 和 III）和酰基肉碱（与肉碱棕榈酰转移酶 1 抑制相关，导致线粒体膜完整性破坏）积累。功能失调的线粒体产生的过量 ROS 会促进脂质过氧化，形成高反应性醛类，损害 ETC 并促进神经炎症。
胆固醇代谢也与线粒体功能直接相关。线粒体膜内富含胆固醇的微结构域调节 ETC 活性，其失调会导致 ETC 功能障碍、ROS 产生和线粒体膜去极化。oxLDL 水平升高还会促进线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）开放，引发细胞色素 c 释放和凋亡。
线粒体可塑性，包括生物发生、融合、裂变和线粒体自噬（在 “线粒体质量控制” 部分详细阐述），对于在代谢应激下维持细胞能量稳态至关重要。在 AD 中，调节线粒体可塑性的复杂网络受到严重破坏，关键调节因子，如 AMP 激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）、沉默调节蛋白（sirtuins，SIRT）和过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 - 1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha，PGC-1α），表现出显著失调。AMPK 信号减弱会损害线粒体生物发生和线粒体自噬，导致功能失调的线粒体积累和氧化应激加剧。此外，sirtuins，特别是 SIRT1 和 SIRT3 的失调，会通过削弱抗氧化防御和破坏 ETC 效率，进一步破坏线粒体完整性。SIRT3 作为关键的线粒体去乙酰化酶，调节重要的酶活性，包括超氧化物歧化酶 2（superoxide dismutase 2，SOD2）和异柠檬酸脱氢酶 2（isocitrate dehydrogenase 2，IDH2）的激活，其在 AD 中的下调会导致氧化损伤加剧和生物能量衰竭。
这些代谢紊乱凸显了 AD 中葡萄糖代谢、脂质稳态、线粒体功能障碍和胰岛素信号之间的关键相互作用。针对这些代谢和线粒体紊乱的治疗策略，如增强线粒体生物发生、改善葡萄糖和脂质代谢、纠正血脂异常和减轻 ROS 产生，可能有助于恢复神经元能量稳态。此外，调节 AGE - RAGE 信号、恢复胰岛素信号和维持线粒体动力学的干预措施，有望预防或减缓 AD 中的神经退行性变。
六、氧化应激
ROS 是包括有氧呼吸在内的多种细胞过程的副产物，在调节代谢和细胞过程，如分化和基因表达方面具有重要作用。然而，过量的 ROS 会对细胞功能产生毒性和损害。电子传递链是有氧呼吸的重要组成部分，由位于线粒体内膜的蛋白质复合物（I - IV）组成，这些复合物促进电子从葡萄糖和脂肪酸等分子转移到分子氧，同时通过跨膜质子泵产生 ATP 合成所需的电化学梯度。但在这个过程中，部分电子可能会 “逃逸”，产生自由基，当自由基产生过多时会导致氧化应激。复合物 I 和 III 的功能障碍与过量电子泄漏特别相关，会导致 ROS 过度产生，进而对不同底物造成氧化损伤。
在 AD 中，环境因素、饮食和生活方式会加剧线粒体功能障碍和氧化应激。高饱和脂肪酸和精制碳水化合物的饮食可能会使线粒体负担过重，增加<在 ad 中，环境因素、饮食和生活方式会加剧线粒体功能障碍和氧化应激。高饱和脂肪酸和精制碳水化合物的饮食可能会使线粒体负担过重，增加 ros 生成，尤其是在抗氧化防御不足时。相反，富含抗氧化剂的饮食，如含有多酚、ω-3 脂肪酸以及维生素 c 和 e 的食物，可通过中和自由基、维持线粒体功能来减轻 ros 介导的损伤。环境毒素，像重金属和农药，能直接作用于线粒体蛋白和酶，损害 etc 功能，加剧 ros 生成。长期接触这些毒素与神经退行性疾病风险增加相关，凸显了环境因素在 ad>
ETC 功能受损会导致 ROS 过度生成，对蛋白质、脂质和核酸造成氧化损伤。这种主要源自线粒体的氧化应激，会加剧细胞损伤并影响线粒体自身。功能失调的线粒体通过氧化应激反应，会放大神经炎症反应，增加 AD 中神经元的脆弱性。
AD 中的线粒体功能障碍还会导致钙稳态改变，进一步损害 ETC 效率。ROS 可损伤线粒体膜和蛋白，如心磷脂，而心磷脂对 ETC 复合物的结构完整性和功能至关重要。受损的心磷脂会破坏复合物 IV 的活性，影响氧气利用和 ATP 生成。此外，氧化应激诱导的 mtDNA 修饰会进一步损害 ETC 蛋白的合成，加剧线粒体功能障碍和能量不足。
在氧化应激条件下，线粒体成分，包括 mtDNA，可能会转移到细胞内或细胞外环境，但其释放机制尚不完全清楚。在细胞外空间，mtDNA 可作为细胞损伤的指标，释放后会触发先天免疫反应，促进神经炎症，进一步推动 AD 进展。
研究发现，AD 患者中编码 ETC 亚基的核基因，如 ATP5L、ATPD 和 ATP50，会出现下调。这些基因表达降低与 ATP 合成减少、ROS 释放增加相关，表明 ETC 功能受损与 AD 病理进展有关。
自然衰老过程会加剧这些问题，因为年龄相关的线粒体功能和抗氧化能力下降，会增加对氧化应激的易感性。因此，衰老相关因素会影响 AD 的病理，尤其是线粒体功能障碍和 ROS 对 DNA 造成的遗传损伤。通过饮食干预、抗氧化疗法和环境改善来维护线粒体健康，可能是减轻氧化损伤、延缓 AD 进展的有效途径。
七、钙失调
线粒体在调节细胞内钙水平方面起着至关重要的作用，而钙对于正常的突触传递和神经元存活必不可少。线粒体功能受损会破坏钙调节，导致线粒体钙单向转运体（mitochondrial calcium uniporter，MCU）等钙通道功能缺陷，使细胞质中钙积累，从而影响钙稳态。这种钙失调会通过过度刺激谷氨酸受体引发兴奋性毒性，并激活导致神经元死亡和认知能力下降的信号通路，这些都是 AD 进展的典型特征。
钙超载可触发 mPTP 开放，启动凋亡级联反应，导致 AD 大脑中的神经元死亡。“钙假说” 认为，细胞内钙离子浓度随时间逐渐增加，会通过调节神经递质释放（如高浓度时具有神经毒性的谷氨酸），促进包括 AD 在内的退行性疾病的发展。
衰老也是导致钙稳态失衡的一个因素，随着年龄增长，线粒体调节钙的效率降低，导致自由基生成增加和线粒体功能障碍。对老年小鼠的研究发现，与年轻对照组相比，其钙信号发生了显著改变，包括细胞质钙浓度升高和线粒体钙循环能力下降。
此外，蛋白质的异常聚集与细胞内钙调节系统功能障碍有关，而该系统对线粒体功能至关重要。这种功能障碍会形成一个有害的反馈循环，加剧 AD 病理。钙调节线粒体脱氢酶的活性，其反应依赖于钙水平以达到最佳状态。钙水平升高会破坏细胞过程，如线粒体中的氧化磷酸化和内质网中的蛋白质折叠，增加 ROS 生成，促进 mPTP 开放，导致线粒体膜电位丧失和能量生成减少。因此，钙失调会损害突触可塑性，导致神经元变性和凋亡。
钙超载激活的凋亡途径涉及 Bax 和 P53 等促凋亡蛋白，它们会增加线粒体膜通透性，触发细胞色素 c 释放和半胱天冬酶激活。在神经退行性疾病中，观察到参与钙稳态调节的蛋白，如 PTEN 诱导激酶 1（PTEN-induced kinase 1，PINK1）和 Parkin 的失调。PINK1 与线粒体膜蛋白（如 MCU）相关，负责钙进入线粒体。在 AD 等病理条件下，PINK1 功能受损会导致 mPTP 开放，进而因钙超载造成线粒体损伤。线粒体受损后，PINK1 会在线粒体膜上积累，激活泛素连接酶 Parkin，标记受损线粒体以便进行自噬降解。然而，在 AD 中这一过程受到损害，导致功能失调的线粒体积累。
ROS 水平升高与线粒体钙信号失调密切相关。钠钙交换体和线粒体钙单向转运体等保护机制的效率下降，会导致细胞质和线粒体基质中游离钙增加。临床前模型表明，线粒体钙超载会促进神经元死亡，推动 AD 病理发展。研究还发现，AD 模型中基于荧光图像的海马体钙储备动员增加，这是 AD 的早期病理特征。因此，针对钙失调进行干预为 AD 治疗提供了潜在方向。临床前研究中，针对 L 型钙通道和 MCU 的药物干预已显示出一定效果，能够减少钙超载，降低淀粉样斑块和 NFTs 的形成。
八、线粒体质量控制
线粒体质量控制对于维持细胞内稳态至关重要，它通过协调线粒体生物发生、动力学和通过线粒体自噬进行的降解过程，来保持线粒体的功能完整性。在 AD 中，这些调节过程受到严重破坏，导致功能失调的线粒体积累、氧化应激加剧和生物能量衰竭，共同推动神经退行性变。
线粒体生物发生是一个严格调控的过程，由 PGC-1α、核呼吸因子（nuclear respiratory factors，NRF1 和 NRF2）和线粒体转录因子 A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）共同调控，确保线粒体网络的更新。在 AD 中，PGC-1α 下调会损害 NRFs 和 TFAM 的转录激活，导致 mtDNA 复制不足和关键线粒体蛋白合成不足。这会导致 OXPHOS 系统受损，减少 ATP 生成，增加 ROS 生成，进一步加剧线粒体功能障碍。
线粒体动力学包括融合和裂变两个相反的过程，对维持线粒体功能和应对细胞应激起着关键作用。融合过程主要由 MFN1、MFN2 和 OPA1 介导，有助于混合线粒体内容物，稀释受损成分，维持生物能量效率。在 AD 中，MFN2 表达降低会损害线粒体与内质网的连接，破坏钙稳态，进一步损害神经元生物能量。同时，OPA1 失调会导致嵴结构紊乱，损害 ETC 功能，促进细胞色素 c 释放，触发凋亡级联反应。
相反，线粒体裂变主要由动力相关蛋白 1（dynamin-related protein 1，DRP1）及其适配蛋白（Fis1、MFF 和 MiD49/51）调控，有助于分离功能失调的线粒体片段，以便后续清除。在 AD 中，DRP1 过度激活会导致病理性线粒体碎片化，损害线粒体沿轴突和树突的运输，进而影响突触功能。此外，DRP1 过度激活还与 ROS 生成增加和 mPTP 开放有关，进一步放大神经元损伤和凋亡信号通路。线粒体生物发生和动力学的复杂失调，会破坏线粒体网络完整性，损害生物能量稳态，加剧氧化应激，共同导致进行性神经退行性变和认知能力下降。
线粒体自噬是通过 PINK1/Parkin 信号级联介导的，对受损线粒体进行选择性自噬清除的过程。在基础条件下，PINK1 作为线粒体质量控制传感器，会持续导入线粒体，随后进行蛋白水解加工和降解。然而，线粒体去极化或结构损伤会损害 PINK1 的导入，使其积累在线粒体外膜上，在那里它会磷酸化泛素和 E3 泛素连接酶 Parkin。激活的 Parkin 会使线粒体外膜蛋白（包括 VDACs）泛素化，标记受损线粒体，使其被自噬体包裹，随后被溶酶体降解。这一机制是维持细胞内稳态的关键质量控制过程，可清除生物能量受损或结构异常的线粒体。
线粒体自噬高度依赖溶酶体的完整性，而在 AD 中溶酶体功能严重受损，进一步加剧了线粒体功能障碍。转录因子 EB（transcription factor EB，TFEB，溶酶体生物发生的调节因子）下调，以及 AD 模型中溶酶体相关膜蛋白 1（lysosome-associated membrane protein 1，LAMP1）等溶酶体标记物表达减少，是导致溶酶体功能受损的重要原因。此外，自噬小泡中 Aβ 的积累会干扰其与溶酶体的融合，加剧线粒体功能障碍。溶酶体钙信号失调，特别是通过瞬时受体电位黏蛋白 1（transient receptor potential mucolipin 1，TRPML1）通道，会进一步损害自噬通量，形成线粒体和溶酶体功能障碍的恶性循环。值得注意的是，旨在恢复溶酶体功能的药物策略已显示出增强 AD 中线粒体自噬的潜力。例如，在 APP/PS1 小鼠中补充烟酰胺核糖，可上调 LC3 和 PINK1 表达，减少 Aβ 积累，改善认知功能。同样，使用烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN）和尿石素 A 等分子激活神经元线粒体自噬，在临床前 AD 模型中已证明能减轻 Aβ 病理，恢复突触功能。
钙信号是线粒体自噬的关键调节因子，在 AD 发病机制中，它将线粒体功能障碍与神经元损伤联系起来。通过 MCU 的线粒体钙内流失调会导致病理性钙超载，触发 mPTP 开放、细胞色素 c 释放和凋亡性细胞死亡。此外，细胞内钙水平升高会破坏 PINK1 在线粒体膜上的稳定，损害 Parkin 的招募和线粒体自噬效率。tau 病理对 MCU 功能的损害，会进一步加剧线粒体钙失调，放大线粒体自噬缺陷，推动神经退行性变。值得注意的是，药理学抑制 MCU 已被证明可恢复线粒体自噬效率，减轻 AD 病理，凸显了针对线粒体钙稳态作为对抗神经退行性过程的治疗策略的潜力。
临床前模型和人体研究的新证据表明，线粒体自噬受损是 AD 病理的早期标志。对 APOEε4 携带者的转录组分析显示，关键的线粒体自噬相关基因，包括 1A/1B 轻链 3（1A/1B light chain 3，LC3）、sequestosome 1（SQSTM1）和 PINK1，显著下调，表明线粒体周转受损存在遗传基础。此外，来自 APOEε4/ε4 散发性 AD 患者的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，iPSC）衍生的皮质神经元，在启动线粒体自噬方面存在缺陷，这表明旨在恢复线粒体稳态的治疗干预可能需要根据特定的遗传背景进行调整。
除了遗传易感性，mPTP 的失调也会进一步破坏线粒体质量控制。亲环蛋白 D（Cyclophilin D，CypD）是 mPTP 开放的关键调节因子，在 AD 中过度激活，导致线粒体膜电位丧失、钙过度释放和促凋亡信号通路激活。异常的 mPTP 开放与神经退行性变密切相关，因为它会引发线粒体功能障碍，破坏神经元内稳态。研究发现，病理性 tau 蛋白会调节 CypD 活性，在 tau 缺陷小鼠中，氧化应激减少、CypD 活性降低，mPTP 开放受到抑制，从而保护了海马神经元的完整性。此外，tau 病理会干扰线粒体动力学，特别是通过失调 OPA1（线粒体融合的关键介质），最终促进 AD 中病理性线粒体碎片化。鉴于 tau 病理、mPTP 功能障碍和线粒体自噬受损之间的相互作用，针对这些病理机制进行干预，可能会提高线粒体自噬效率，恢复线粒体稳态，为 AD 治疗提供有前景的策略。
对人类 AD 大脑的尸检分析表明，线粒体自噬效率逐渐下降与疾病严重程度相关。在 AD 早期，PINK1 表达升高，可能是对线粒体功能障碍的一种代偿反应。然而，在后期，PINK1 和 Parkin 水平均下降，同时自噬标记物，包括 LC3-II/I 和 SQSTM1/p62 积累。这种后期线粒体自噬的失败与 Aβ 聚集、tau 蛋白过度磷酸化和线粒体蛋白降解效率低下相关，表明线粒体自噬失败是疾病进展的关键驱动因素。
AD 中线粒体自噬的失败会引发一系列病理后果，主要是由于功能失调的线粒体积累，这些线粒体产生过量 ROS，加剧氧化应激，损害 ATP 生成，影响突触功能和可塑性。此外，受损线粒体释放 mtDNA 和其他 DAMPs，会激活小胶质细胞，放大神经炎症反应，进一步加速神经退行性变。线粒体自噬受损还会导致错误折叠蛋白，如 Aβ 和过度磷酸化的 tau 积累，加剧线粒体功能障碍，破坏钙稳态，形成神经元损伤的恶性循环。
鉴于线粒体自噬在 AD 发病机制中的核心作用，针对线粒体自噬途径的干预是一种有前景的治疗策略。目前，小分子干预，如 USP30 抑制剂和 PINK1 激活剂，正在神经退行性疾病的临床试验中进行研究，显示出其转化潜力。旨在增强 PINK1/Parkin 信号、改善溶酶体功能或恢复线粒体钙稳态的策略，对于减轻线粒体功能障碍、预防神经退行性变具有很大潜力。最近的研究发现，激活神经元线粒体自噬可增加突触密度，促进小胶质细胞清除 Aβ 沉积物，减少 tau 病理，凸显了其作为 AD 疾病修饰策略的潜力。总体而言，恢复线粒体自噬功能是对抗 AD 中线粒体功能障碍、氧化应激和神经退行性变的有力策略。进一步研究增强线粒体自噬的药物，包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD?）前体、TRPML1 激活剂和 MCU 抑制剂，可能为延缓或预防 AD 进展提供新的治疗途径。
九、线粒体作为 AD 的生物标志物
线粒体作为 AD 的生物标志物越来越受到关注，它在疾病的早期检测、进展监测和治疗靶点选择方面具有潜在价值。在 AD 患者中，线粒体自噬缺陷会导致受损线粒体积累，造成神经元生物能量不足和氧化应激。这些线粒体异常可在血细胞等外周组织中检测到，为识别与 AD 相关的线粒体功能障碍提供了一种微创方法。
此外，mtDNA 的改变也被认为是 AD 的潜在生物标志物。mtDNA 拷贝数的变化、缺失和突变反映了线粒体的健康和功能状态，mtDNA 拷贝数减少和突变水平升高与 AD 严重程度相关。同时，线粒体蛋白表达和酶活性的变化，如细胞色素 c 氧化酶和其他呼吸链复合物活性降低，可在脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血液样本中检测到。
新的证据强调了线粒体形态和动力学在 AD 病理中的作用。AD 神经元中的线粒体通常表现出异常形状，如碎片化或肿胀，以及动力学受损，包括融合和裂变速率降低。先进的成像技术，如超分辨率显微镜和电子显微镜，能够在神经元组织和脑脊液中的游离线粒体中观察到这些结构变化。这些成像方法为无创评估线粒体健康提供了独特机会，有助于深入了解活体患者的线粒体功能障碍。
皮肤成纤维细胞、外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）和红细胞前体等外周组织，也可用于检测与 AD 相关的早期线粒体改变。研究发现，AD 患者成纤维细胞中与融合相关的蛋白质等线粒体蛋白表达发生早期变化。此外，PBMCs 中与线粒体功能相关的基因表达差异，有望用于识别早期 AD。分析红细胞前体中的线粒体，也可能反映 AD 中神经元线粒体的功能障碍。
线粒体生物标志物还是监测治疗效果的重要工具。随着针对线粒体功能和生物发生的新疗法不断开发，线粒体生物标志物可用于评估治疗效果，优化治疗策略。总之，对线粒体神经生物学及其在 AD 发病机制中作用的深入理解，凸显了线粒体作为生物标志物的潜力。通过实现早期准确检测、监测疾病进展和评估治疗反应，线粒体生物标志物有望显著改善 AD 的管理和治疗。
十、线粒体作为 AD 的治疗靶点
由于全球 AD 病例预计将大幅增加，开发 AD 治疗方法成为研究热点。针对 Aβ 斑块、tau 病理、氧化应激等关键分子机制的干预措施，已显示出减缓疾病发生和进展的潜力。例如，减轻氧化应激、减少神经炎症或针对 Aβ 聚集的化合物都是潜在的治疗候选药物。
线粒体作为细胞能量代谢和神经元健康的核心细胞器，也逐渐成为 AD 治疗的靶点。治疗策略包括直接和间接减轻线粒体功能障碍的方法。线粒体靶向抗氧化剂可直接减轻线粒体氧化应激，而包括天然化合物在内的更广泛的抗氧化剂，可间接影响线粒体代谢，缓解 AD 相关的病理生理过程。辅酶 Q10 和甲磺酸米托蒽醌（Mitoquinone Mesylate，MitoQ）等化合物，在临床前研究中显示出增强线粒体功能、减少氧化应激和改善动物模型认知能力的效果。MitoQ 是一种由泛醌和三苯基膦（TPP?）组成的合成化合物，可凭借电化学势靶向线粒体内膜。
在天然化合物中，白藜芦醇受到广泛关注。它是一种存在于葡萄和浆果中的多酚，具有抗氧化和调节线粒体功能的双重作用。白藜芦醇可激活 SIRT1，SIRT1 是线粒体生物发生、能量代谢和抗氧化防御的关键调节因子。通过增强 SIRT1 活性，白藜芦醇可提高线粒体的抗压能力，减少 ROS 积累，在与 AD 相关的病理条件下支持神经元存活。临床试验表明，白藜芦醇可能通过影响线粒体动力学、神经炎症和淀粉样病理，减缓 AD 患者的疾病进展。然而，白藜芦醇的临床应用受到生物利用度、最佳剂量和潜在脱靶效应等因素的限制，需要进一步深入研究以确定其临床疗效和安全性。
褪黑素也通过靶向线粒体功能障碍发挥神经保护作用。它具有强大的自由基清除特性，可有效减少 ROS 积累，防止 mPTP 开放，抑制半胱天冬酶介导的凋亡途径，从而维持线粒体完整性，促进神经元存活。褪黑素还能稳定线粒体膜电位，增强呼吸链复合物的活性，调节钙信号，进一步减轻 AD 模型中的线粒体损伤。
除了褪黑素，许多源自饮食的天然抗氧化剂在 AD 治疗中也显示出潜力。例如，姜黄素是姜黄中的一种多酚，具有强大的抗氧化和抗炎特性，可减轻线粒体功能障碍和神经退行性过程。维生素 E 作为一种脂溶性抗氧化剂，因其能够防止线粒体膜脂质过氧化而在 AD 研究中备受关注。有证据表明，补充维生素 E 可增强线粒体功能，减少氧化损伤，减缓 AD 患者的认知能力下降。
抗氧化剂无论是直接针对线粒体途径，还是发挥全身作用，在调节线粒体代谢和减轻 AD 氧化应激方面<抗氧化剂无论是直接针对线粒体途径，还是发挥全身作用，在调节线粒体代谢和减轻 ad 氧化应激方面都起着关键作用。不过，尽管在临床前和临床研究中取得了有前景的发现，但在其精确的分子机制、生物利用度以及长期治疗效果等方面，仍存在许多有待深入探索的地方。未来的研究应着重阐明抗氧化剂干预的作用机制，优化其药代动力学，并开展大规模随机临床试验，以评估它们作为 ad>
线粒体自噬增强剂和代谢调节剂在应对 AD 中的线粒体功能障碍方面也具有潜力。像尿石素 A 和白藜芦醇等化合物，已被证实能够促进线粒体自噬，清除受损线粒体，维持线粒体的稳态。尿石素 A 作为一种可穿过血脑屏障的肠道代谢产物，在动物研究中展现出对 tau 病理、Aβ 肽聚集的改善作用，还能提升认知功能。
新兴的治疗方法还包括线粒体移植、基因治疗和材料工程等创新手段。例如，线粒体移植和基因编辑技术旨在恢复线粒体功能，促进神经元存活。生物工程材料，如用 TPP 功能化的纳米结构脂质载体，可靶向神经元线粒体，有望改善药物通过血脑屏障的递送效率，提高治疗效果。
另外，调节关键线粒体通路也是重要的治疗策略。通过 PINK1/Parkin 途径调节线粒体自噬受到了广泛关注，研究表明，靶向微小 RNA - 218（miR - 218）能够减轻 AD 中的线粒体功能障碍。同时，使用环孢素 A 等药物抑制 mPTP 开放，可减少 tau 蛋白的切割、线粒体去极化以及后续的线粒体损伤。
这些研究结果都强调了针对 AD 中线粒体功能障碍进行治疗的潜力。虽然临床前研究提供了有价值的见解，但仍需进一步的临床研究来验证这些疗法在人体中的有效性、安全性以及实际应用的可行性。线粒体在 AD 发病机制中的核心地位，使其成为创新治疗的关键靶点，为 AD 的治疗和干预带来了新的突破希望。
十一、结论
近年来，线粒体功能障碍已成为 AD 发病机制的关键决定因素，它是代谢紊乱、氧化应激和钙失调的基础。深入了解线粒体功能障碍与 AD 病理之间的复杂关系，为治疗创新提供了重要契机。
通过靶向线粒体途径，新的干预措施有望维持神经元功能，减缓疾病进展。以线粒体为核心的治疗方法，如代谢调节剂、线粒体自噬增强剂、抗氧化剂，以及线粒体移植和基因治疗等先进技术，为对抗 AD 带来了变革性策略，有可能改变现有治疗模式，为有效管理疾病带来新希望。
随着对 AD 中线粒体生物学认识的不断加深，开发具有真正疾病修饰能力的精准靶向疗法，不仅能够改善患者的预后，还能减轻 AD 给社会和患者家庭带来的沉重负担。
