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为应对 HPV 阳性癌症治疗难题，研究人员探索其精准治疗靶点，发现新方向，意义重大。
人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）就像一个隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地通过破损的皮肤或黏膜进行传播，在全球范围内 “肆虐”，盯上了无数人。它可不只是个小麻烦，而是引发多种恶性肿瘤的 “罪魁祸首”，像宫颈癌、头颈部癌、肛门癌等都与它脱不了干系。近年来，HPV 阳性癌症的发病率和死亡率不断攀升，特别是 HPV 阳性头颈部癌，给患者带来了极大的痛苦，也给医疗界出了个大难题。
传统的治疗方法，比如手术、放疗和化疗，就像 “钝刀子割肉”，在杀死癌细胞的同时，也对正常组织造成了不小的伤害，患者常常要承受各种副作用带来的痛苦。虽然 HPV 疫苗的出现是个重大突破，可它也有自己的 “短板”，只能起到预防作用，对于已经感染 HPV 的患者来说，治疗效果微乎其微，而且在一些地方，它的使用还受到年龄和性别的限制。所以，寻找更有效的治疗方法迫在眉睫。
为了解开 HPV 阳性癌症治疗的 “困局”，四川大学华西口腔医院的研究人员勇挑重担，开展了一系列深入研究。他们的研究成果发表在《Infectious Agents and Cancer》上，为攻克 HPV 阳性癌症带来了新的希望。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是通过分析 HPV 的基因组结构和功能，明确了致癌关键区域；二是利用数据库，如 The Cancer Genome Atlas 数据库，对相关癌症的信号通路进行分析；三是开展了多项临床试验，像 MC1273、NCT06563479 等，验证各种治疗方案的效果。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- HPV 阳性和阴性癌症的分子差异：HPV 基因组分为早期区域（ER）、晚期区域（LR）和长控制区域（LCR）。其中，ER 中的 E6 和 E7 蛋白在致癌过程中起着关键作用，它们能分别降解肿瘤抑制蛋白 p53 和沉默 pRb，让细胞生长失控。LCR 则含有多个转录因子（TF）结合位点，HPV 通过劫持 TF 来促进细胞增殖。此外，研究还发现 HPV 阳性癌症存在一些特殊的染色体改变，比如 HPV 阳性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中 3q24 - 27 染色体扩增。不同类型的 HPV 阳性癌症，像宫颈癌、阴茎癌、膀胱癌等，都有各自独特的分子特征，这表明 HPV 阳性癌症具有跨器官特性，为开发通用的靶向策略提供了可能。
- HPV 阳性癌症的现有治疗方法
- 手术：早期宫颈癌和 HNC 的主要治疗方法是手术或放疗。对于 HPV 阳性宫颈癌患者，根据是否生育，手术方式有所不同；HPV 阳性 HNC 患者传统手术创伤大，新的手术方式如经口机器人手术（TROS）和经口激光显微手术正逐渐被应用。
- 放疗：放疗是宫颈癌和 HNC 的重要治疗手段，但放疗的毒副作用较大。由于 HPV 阳性癌症对放疗更敏感，降低放疗剂量的策略正在研究中，一些临床试验表明，降低剂量可能提高患者生活质量，但需要谨慎选择患者并密切监测毒性。
- 化疗：同步放化疗是晚期癌症的标准治疗方案之一，但目前使用的顺铂等放射增敏剂存在毒性问题，寻找替代药物的尝试众多，但效果各异，还需要进一步探索。
- 免疫疗法：免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（CAR - T）等免疫疗法给癌症治疗带来了新希望，但在 HPV 阳性癌症中的最佳使用时机和适应症还不明确，需要更多临床试验来确定。
- 直接靶向 HPV 的精准治疗
- 小核酸药物：小核酸药物可用于沉默 E6 和 E7 基因，但存在递送难题。近年来，递送系统不断优化，如基于腺相关病毒（AAV）的药物和脂质纳米颗粒（LNP）等，有望解决这一问题。
- 基因编辑：CRISPR - based 和 TALEN - based 等基因编辑技术可用于破坏 HPV 的 E6/E7 基因，但存在脱靶风险。目前正在研究优化单导向 RNA（sgRNA）以减少脱靶效应。
- 小分子或抗体药物：直接靶向 HPV 致癌过程中的关键蛋白是可行的，但 HPV 癌蛋白分子小，开发相关药物面临挑战。可以通过靶向癌蛋白与正常蛋白形成的复合物来解决这一问题，比如针对 E6 - E6AP - p53 复合物的小分子药物。
- 免疫治疗方法：治疗性疫苗是免疫治疗的一个重要方向，基于 HPV 抗原的疫苗正在研究中，但目前临床效果有限，还需要进一步探索更有效的靶点和提高组织特异性。
- HPV 阳性癌症的间接靶向策略
- 靶向转录因子：HPV 感染过程中劫持了许多转录因子，如激活蛋白 1（AP - 1）、核因子 κB（NF - κB）等。抑制这些转录因子的实验结果并不理想，主要是因为对其作用机制了解不足，且干扰正常转录因子可能带来严重副作用。
- 靶向 HPV 癌症相关的信号通路：PI3K 和 EGFR 等信号通路在 HPV 阳性肿瘤中常常异常激活。PI3K 抑制剂在 HPV 阳性癌症治疗中有潜力，因为 PI3KCA 在 HPV 阳性 HNSCC 中突变率较高；EGFR 抑制剂也有一定效果，但特异性不足。联合抑制多个信号通路的药物可能更适合 HPV 阳性 HNSCC 的治疗，但会带来毒性增加的问题。
研究结论和讨论部分指出，HPV 相关癌症的治疗面临诸多挑战，现有治疗方法存在局限性。但随着研究的深入，核酸药物、直接靶向 HPV 关键蛋白、放大异常抗原以及间接靶向等方向展现出了一定的潜力。未来，需要进一步优化递送系统、明确靶点作用机制、克服免疫逃逸等问题，以实现 HPV 阳性癌症的精准治疗，为患者带来更多希望。这一研究为后续的临床治疗和科研工作提供了重要的参考，推动了 HPV 阳性癌症治疗领域的发展。
