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为探究肝癌（HCC）脂质代谢失调机制，研究人员聚焦 CRSP8，发现其促进 HCC 进展，为治疗提供新方向。
肝癌，作为全球癌症相关死亡的第二大 “杀手”，严重威胁着人类的健康。它占所有原发性肝癌的 90% 以上，其预后差的主要原因在于它的侵袭性强、转移率高、易产生治疗抵抗和复发。在癌症的发展过程中，代谢重编程是一个关键特征，其中脂质代谢的异常在肿瘤的发生和发展中扮演着重要角色。然而，肝细胞癌中脂质代谢的具体调控机制，尤其是与脂肪酸代谢重编程相关的机制，仍然是一个未解之谜。
为了揭开这层面纱，中山大学附属第三医院等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上，为肝癌的治疗提供了新的思路和潜在的治疗靶点。
研究人员在研究过程中运用了多种技术方法。他们分析了公共数据库中的 RNA 测序（RNA-seq）数据，还对 87 个包含肝癌患者样本的数据集进行了数据挖掘。同时，通过定量逆转录 PCR（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫组化（IHC）等实验，在不同的患者队列中验证相关基因的表达水平。在细胞实验方面，进行了细胞增殖、迁移、侵袭等实验，以及脂质代谢相关的实验，如脂质组学分析、脂肪酸氧化（FAO）测定等。此外，还构建了肝癌小鼠模型，进行体内实验，观察肿瘤的生长和转移情况。
研究结果主要有以下几个方面：
- CRSP8 与肝癌预后及脂质积累的关系：研究发现，CRSP8 在肝癌组织中高表达，且与患者的不良预后相关。通过对多个数据集的分析以及多种实验验证，证实了 CRSP8 的高表达与脂质积累密切相关。当 CRSP8 与乙酰辅酶 A 羧化酶 - 1（ACACA）同时高表达时，患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）明显缩短，这表明 CRSP8 在肝癌的发展和脂质代谢中起着重要作用。
- CRSP8 对肝癌细胞增殖和转移的影响：在体外实验中，敲低 CRSP8 显著抑制了肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而过表达 CRSP8 则起到相反的作用。在体内实验中，稳定敲低 CRSP8 的小鼠，其肿瘤体积和重量明显减小；反之，过表达 CRSP8 则使肿瘤增大。这些结果表明 CRSP8 能够促进肝癌细胞的增殖和转移。
- CRSP8 对脂肪酸代谢途径的调控：转录组和代谢组分析显示，CRSP8 敲低影响了脂肪酸代谢和自噬相关的信号通路。脂质组学分析表明，CRSP8 敲低导致细胞内游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（TG）和胆固醇含量降低，而过表达 CRSP8 则使脂质含量升高。这说明 CRSP8 在调节肝癌细胞的脂质代谢中发挥着关键作用。
- CRSP8 对脂质自噬和 FAO 的抑制作用：研究发现，CRSP8 通过抑制脂质自噬和 FAO 来增加细胞内脂质含量。敲低 CRSP8 可增强脂质自噬和 FAO，表现为脂质自噬相关蛋白水平升高、脂肪酸向线粒体的转运增加以及 FAO 能力增强。进一步研究表明，CRSP8 对脂质自噬和 FAO 的抑制作用依赖于肝细胞核内的过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）。
- CRSP8 调节 PPARα核质穿梭的机制：CRSP8 通过与 RAN 和染色体维持区域 1（CRM1）相互作用，抑制 PPARα的核定位，促进其核输出。具体来说，CRSP8 转录激活 RAN，增强 RAN/CRM1 介导的核输出，从而减少 PPARα的核定位，抑制其介导的脂质自噬和脂肪酸分解代谢，最终加剧肝癌的进展。
- 干扰脂肪酸代谢对肝癌免疫微环境的影响：研究发现，干扰脂肪酸代谢可以减弱免疫抑制性肿瘤微环境（TME），提高对免疫检查点抑制剂（如抗 PD-L1 疗法）的反应。在 CRSP8 高表达的肝癌细胞中，使用脂肪酸合成抑制剂奥利司他（Orlistat）可下调 PD-L1 表达，恢复 CD8+与 CD4+Foxp3+调节性 T 细胞（Treg）的比例，增强抗肿瘤免疫反应。
- 奥利司他与索拉非尼联合治疗的效果：临床常用的肝癌靶向药物索拉非尼，常因获得性耐药而限制其应用。研究表明，奥利司他与索拉非尼联合使用，可显著抑制 CRSP8 高表达的肝癌细胞增殖，促进细胞凋亡，在体内实验中也明显抑制了肿瘤生长，展现出协同抗肿瘤的效果。
在讨论部分，研究人员指出，本研究首次全面探讨了 CRSP8 在肝癌中的促肿瘤作用，揭示了其通过调节 RAN/CRM1/PPARα核质穿梭异源三聚体来影响脂肪酸代谢，进而促进肝癌进展的机制。CRSP8 有望成为肝癌预后的生物标志物和潜在的治疗靶点。针对脂肪酸能量来源的治疗策略，对于 CRSP8 高表达的肝癌患者可能是一种有效的治疗方法，特别是与免疫检查点阻断（ICB）联合使用时，可能会进一步提高治疗效果。然而，目前该研究缺乏足够的临床证据，未来还需要更多的临床研究来验证这些发现。
总的来说，这项研究为深入理解肝癌的发生发展机制提供了新的视角，为肝癌的治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和临床意义。
