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为寻找惰性与进展性乳头状甲状腺癌（PTC）差异及新靶点，研究人员分析 10 例早期 PTC 肿瘤，发现肿瘤浸润 B 细胞等相关差异，有助于诊断和预后评估。
在甲状腺癌的研究领域，近年来有一个现象备受关注。全球范围内，乳头状甲状腺癌（Papillary Thyroid Carcinoma，PTC）的发病率显著上升，然而其死亡率却基本保持稳定。这主要是因为高分辨率超声成像技术的广泛应用，使得许多小的、无症状的低风险 PTC 被过度诊断出来。在中国，每年有多达 20 万患者接受不必要的手术和长期的促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。
对于无症状的 PTC 患者，主动监测（Active Surveillance，AS）是一种可行的替代手术的治疗方式，它能减少不必要的治疗。但由于缺乏可靠的诊断标记物，AS 在全球的广泛应用受到了限制。目前，虽然肿瘤体积倍增时间（TVDT）可用于区分侵袭性和生长缓慢的肿瘤，但需要 2 - 3 年的观察期，无法完全减轻患者的心理和经济负担。而且，现有的生物和分子标记物也无法在早期区分惰性和进展性 PTC。
为了解决这些问题，昆明医科大学第一附属医院的研究人员开展了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，收集了来自不同患者的新鲜肿瘤标本，包括前瞻性 AS 队列中的样本以及额外的临床病例样本。然后，对这些样本进行单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），分析细胞的异质性。同时，利用 TCGA 数据库中的数据进行对比分析。此外，还通过细胞共培养、迁移实验、免疫荧光染色、流式细胞术等实验方法对研究结果进行验证。
研究结果如下：
- 肿瘤浸润 B 细胞在惰性 PTC 中富集：通过 scRNA - seq 对 10 例早期 PTC 标本分析发现，肿瘤浸润 B 细胞（TIL - B），尤其是生发中心 B 细胞（GC - B）在惰性 PTC 中更为丰富。分析 TCGA 数据库的 mRNA 测序数据也发现，B 细胞和浆细胞频率高与 PTC 患者更好的肿瘤分期相关，且高富集的 B 细胞、GC - B 细胞和浆细胞基因集与患者无病生存期（DFS）改善相关12。
- 惰性和进展性 PTC 中甲状腺细胞的异质性：研究人员进一步划分甲状腺细胞为 7 个簇，发现不同簇的甲状腺细胞在细胞周期调控、淋巴细胞招募、血管形成等通路存在差异。且惰性组甲状腺细胞分化评分（TDS）更高，恶性甲状腺细胞比例在两组中相当，但惰性组 BRAFV600E突变率较低，RAS 突变率较高34。
- 惰性 PTC 中甲状腺细胞招募外周 B 细胞的能力增强：鉴于 TIL - B 细胞在两组中的差异，研究人员假设甲状腺细胞招募外周 B 细胞的能力不同。通过实验验证，发现惰性肿瘤的甲状腺细胞招募外周 B 细胞的能力显著增强，但相关受体在两组中无显著差异56。
- TIL - B 细胞抑制甲状腺细胞增殖：研究人员通过将 TIL - B 细胞与 PTC 细胞系共培养，发现 TIL - B 细胞可抑制甲状腺细胞增殖，且其培养上清液也有同样作用，表明 TIL - B 细胞通过直接细胞间相互作用和分泌抑制蛋白发挥抗肿瘤作用7。
- 惰性 PTC 中三级淋巴结构形成增加：研究发现，高 TLS 基因特征富集与≥55 岁 PTC 患者 DFS 改善相关。免疫荧光染色显示，惰性 PTC 中有明显的淋巴细胞聚集区域，形成三级淋巴结构（TLS），而进展性 PTC 中 B 细胞仅在肿瘤相邻组织聚集，肿瘤内无 TLS 形成89。
- 惰性 PTC 中 TIL - B 细胞增殖能力更高：对 B 细胞进行细分，发现所有 B 细胞簇都集中在惰性 PTC 组，GC - B 细胞簇仅存在于该组。基因集富集分析显示 GC - B 细胞与细胞周期和有丝分裂过程相关通路上调。进一步实验表明，惰性 PTC 中 TIL - B 细胞增殖能力更高1011。
- PTPRC - CD22 跨结合可能是 TIL - B 细胞增殖的起始因素：研究 TIL - B 细胞转录差异发现，CD22 在惰性 PTC 中高表达，且其与 PTPRC（CD45）的跨结合在惰性 PTC 中更频繁，可能在启动 TIL - B 细胞增殖中起关键作用1213。
- GC - B 细胞特征与 PTC 患者 DFS 改善相关：计算 GC - B 细胞特异性基因富集分数发现，高分数与 PTC 患者更长的 DFS 相关，其中 LMO2 基因高表达与不同年龄组患者 DFS 改善均相关，有作为诊断和预后标记物的潜力14。
研究结论和讨论部分指出，该研究全面揭示了早期 PTC 肿瘤微环境的特征，强调了 TIL - B 细胞，尤其是 GC - B 细胞在决定 PTC 惰性命运中的关键作用。这为 PTC 的异质性研究提供了新视角，有助于开发精准的诊断工具和治疗方法，改善患者预后。然而，研究也存在一定局限性，如样本量有限、可能存在采样偏差、缺乏纵向肿瘤样本等，未来还需要进一步研究加以完善。
