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研究人员为解决 NGS 在复杂单基因病筛查的局限，开展 LRS 用于相关疾病筛查研究，发现 LRS 效果更好，意义重大。
在生命科学和医学领域，基因检测对预防遗传疾病意义重大。随着基因检测技术的发展，下一代测序（NGS）已被广泛应用于携带者筛查，能有效降低严重疾病的发生率。然而，一些复杂的单基因病，如脊髓性肌萎缩症（SMA）、α
-/β
-地中海贫血、21 - 羟化酶缺乏症（21-OHD）和脆性 X 综合征（FXS），却让 NGS “束手无策”。这些疾病相关的基因，像 SMN1、HBA1/HBA2、CYP21A2 和 FMR1，存在高同源假基因、修饰基因，或者像 CGG 重复序列这种低序列复杂性区域，使得 NGS 难以准确检测，导致较高的残余风险率。
为了解决这些难题，来自上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院等机构的研究人员开展了一项重要研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。这项研究旨在评估长读长测序（LRS）在这五种复杂疾病携带者筛查中的临床效用。
研究人员回顾性纳入了 2019 年 1 月至 2022 年 12 月在国际和平妇幼保健院进行过 149 个基因相关 147 种疾病 NGS 携带者筛查的 2926 名参与者。研究主要运用了两种关键技术方法：一是使用 NGS 对 147 种疾病进行携带者筛查，二是利用 LRS 针对 SMA、α-/β-地中海贫血、21-OHD 和 FXS 这五种复杂疾病进行检测。通过计算两种方法覆盖的 151 个基因的携带者率和风险夫妇率，来评估 LRS 的效果。
研究结果令人瞩目：在 “携带者的识别” 方面，LRS 检测出 236 个携带者变异，而 NGS 仅识别出 LRS 检测到变异的 56.4%。例如，NGS 未能检测出 3 名 SMA 携带者的 SMN1 基因内变异，还误报了 10 例 α- 地中海贫血的假阳性携带者。在 β- 地中海贫血检测中，二者结果一致，但 21-OHD 和 FXS 超出了 NGS 的检测范围。
“风险夫妇的识别” 结果也显示出 LRS 的优势。LRS 确定了 7 对风险夫妇，NGS 仅识别出其中的 42.9%。像在 SMA 和 α- 地中海贫血的风险夫妇识别上，二者有部分重合，但 LRS 还额外发现了 4 对 NGS 未能检测到的风险夫妇，包括 3 对 FXS 和 1 对 21-OHD。
研究人员还对这些风险夫妇进行了随访。如 SMA 风险家庭 CS01，首次怀孕胎儿被诊断为 SMN1 基因纯合缺失，终止妊娠后准备寻求辅助生殖技术；α- 地中海贫血风险家庭 CS02 尚未怀孕，CS03 胎儿基因型正常并正常分娩；21-OHD 风险家庭 CS04 的孩子也携带致病基因；FXS 风险家庭中，有的母亲突变未传递给孩子，有的孩子出现发育延迟并携带突变基因。
此外，研究人员对疾病风险夫妇率模型的研究发现，151 个基因的综合风险夫妇率为 1.0996%，LRS 检测的五种疾病综合风险夫妇率占总比率的 22.1%，而 NGS 仅能识别出这些风险夫妇的 22.7%。这表明，相比增加低携带者率的基因检测数量，提高高携带者率基因的检测率更为有效。
在研究结论与讨论部分，研究人员指出，LRS 在检测具有挑战性序列特征的疾病方面展现出高分析灵敏度和临床效用。与扩大 NGS 检测面板以包含更多低患病率疾病相比，使用 LRS 检测这五种复杂疾病具有更高的临床价值。将 LRS 纳入当前基于 NGS 的携带者筛查项目，有助于更有效地进行携带者筛查，为人们做出明智的生育决策提供帮助。不过，该研究也存在一定局限性，比如是单中心回顾性研究，部分基因携带者率可能存在地域差异，且一些 X 连锁基因因参与者数量有限仅识别出一名携带者。未来还需要开展前瞻性、多中心、大规模的临床研究，以更准确地计算不同地区中国人群的携带者率和风险夫妇率。
总的来说，这项研究为复杂单基因病的携带者筛查提供了新的思路和方法，LRS 有望成为携带者筛查的重要手段，为预防相关遗传疾病、保障生育健康发挥关键作用，推动了生命科学和健康医学领域在遗传疾病检测方面的发展。
