立体定向放射外科神经调节治疗顽固性心绞痛：一项具有开创性意义的研究

　　

研究背景：探寻顽固性心绞痛新疗法

在心血管疾病的领域中，顽固性心绞痛（Refractory angina pectoris，RAP）犹如一座难以攻克的堡垒，让众多患者饱受折磨。RAP 被定义为加拿大心血管学会（Canadian Cardiovascular Society，CSS）分级的 III 或 IV 级心绞痛，意味着患者在日常活动中会受到极大限制，甚至连简单的身体活动都可能引发不适，且这种状况持续至少 3 个月。即便接受了最佳的药物治疗、生活方式调整以及血管重建手术，患者心肌缺血的客观证据依然存在。据估计，在冠心病（Coronary artery disease，CAD）患者中，约 0.3 - 1.7% 的人会发展为 RAP，且男性更为多见。

传统的治疗手段在面对 RAP 时逐渐显得力不从心，于是，寻找新的治疗策略迫在眉睫。神经调节作为一种新兴的非药物治疗方法，开始进入人们的视野。它通过阻断负责血管收缩和疼痛的交感神经信号，有望改善 RAP 患者的生活质量。此前，已有多种针对星状神经节（Stellate ganglion，SG）的神经调节方法被探索，如经皮 / 皮下电神经刺激、脊髓刺激（Spinal cord stimulation，SCS）等，但这些方法或多或少都存在一些问题，比如侵入性操作风险高、并发症发生率可达 30 - 40%，或者只能提供暂时的缓解。

而立体定向放射外科（Stereotactic radiosurgery，SRS）作为一种新兴技术，近年来在肿瘤治疗等领域取得了显著成效。它不仅能精确地向靶区传递高剂量辐射，而且越来越多的证据表明，SRS 还具有神经调节作用，可在不造成明显组织损伤的情况下，调节神经元活动。基于此，研究人员大胆假设，将 40Gy 的 SRS 应用于双侧 SG 的神经调节，或许能为 RAP 患者带来新的希望，这便是本次研究开展的初衷。

研究概况：多机构协作探索新疗法

来自捷克共和国多个机构的研究人员，包括奥斯特拉瓦大学医院和医学院<【立体定向放射外科神经调节治疗顽固性心绞痛：一项具有开创性意义的研究】【为解决顽固性心绞痛（RAP）治疗难题，研究人员开展立体定向放射外科（SRS）神经调节研究，发现其可行、安全且有效。】【顽固性心绞痛 | 立体定向放射外科 | 星状神经节 | 神经调节 | 冠状动脉疾病 | 放射治疗 | 超声引导 | 心脏功能 | 生活质量 | 临床可行性】【国外】【在心血管疾病的治疗领域，顽固性心绞痛（RAP）一直是一个棘手的难题。它被定义为加拿大心血管学会（CSS）分级中 III 或 IV 级的心绞痛，患者往往会经历长期的不适，即使接受了最佳的药物治疗、生活方式调整以及血管重建手术，心肌缺血的症状依然存在。据统计，在冠心病（CAD）患者群体里，有 0.3 - 1.7% 的人会发展成 RAP，且男性患者居多。传统的治疗方法逐渐难以满足患者的需求，寻找新的有效治疗手段迫在眉睫。

在这样的背景下，神经调节作为一种新兴的非药物治疗思路，引起了研究人员的关注。它的原理是通过阻断负责血管收缩和疼痛的交感神经信号，来改善患者的生活质量。此前已经有多种针对星状神经节（SG）的神经调节方法被尝试，像经皮 / 皮下电神经刺激、脊髓刺激（SCS）等。然而，这些方法都存在各自的问题，有的侵入性操作风险高，术后并发症发生率能达到 30 - 40%；有的只能提供暂时的症状缓解，无法实现长期有效的治疗。

而立体定向放射外科（SRS）技术近年来在医学领域崭露头角，尤其是在肿瘤治疗方面取得了不错的成绩。它不仅能够精准地向目标区域传递高剂量的辐射，而且越来越多的研究发现，SRS 还具有神经调节的作用，可以在不造成明显组织损伤的情况下，对神经元活动进行调节。基于这些发现，来自捷克共和国多个机构的研究人员，包括奥斯特拉瓦大学医院和医学院肿瘤科、阿格尔医院心内科等，共同开展了一项具有探索意义的研究。他们假设将 40Gy 的 SRS 应用于双侧 SG 的神经调节，可能会为 RAP 患者带来新的希望，这项研究成果发表在《Radiation Oncology》杂志上。

为了确保研究的科学性和严谨性，研究人员制定了严格的标准。在选择患者时，要求患者年龄≥18 岁，预期寿命≥24 个月，有 CAD 病史并且正在接受最大耐受剂量药物治疗的 RAP 患者才有资格参与。同时，经过两名专业的介入心脏病专家和两名心脏外科医生评估，确定无法进行进一步血管重建手术或者手术风险过高的患者才能入选。而近期发生过心肌梗死、处于纽约心脏协会 IV 级心力衰竭状态、妊娠以及有头颈部放疗史的患者则被排除在外。

在具体的研究过程中，研究人员采用了多种关键技术。首先，在进行 SRS 治疗之前，患者需要接受两次超声引导下的左侧 SG 阻滞，通过使用 21 - G 针注入 6 - 8mL 0.5% 的布比卡因来确认治疗效果。如果左侧 SRS 治疗后心绞痛症状复发，就会对患者进行右侧 SG 阻滞，只有对右侧阻滞呈现阳性反应的患者，才会进一步考虑接受右侧 SRS 治疗。在治疗时，患者通过三点热塑性面罩进行固定，然后进行仰卧位自然计算机断层扫描（CT，1mm 切片）。在确定颈长肌的位置后，精确勾画出覆盖 SG 的临床靶区体积，并且不设置额外的边界。接着，使用赛博刀系统，借助 Xsight 脊柱追踪技术，根据脊柱结构以设定的频率（至少每分钟 1 对）拍摄正交 X 射线图像，从而实现连续的图像引导，保证 40Gy 的辐射剂量能够准确覆盖至少 95% 的计划靶区体积。研究人员对患者进行了长期的随访，在基线（ - 3 个月）以及之后的 24 个月内每 3 个月进行一次评估，随后每年评估一次，最长随访时间达到 60 个月。评估的指标包括处方硝酸盐的用量、每日急救硝酸盐的消耗量、步行距离，还有通过欧洲五维健康量表（EQ - 5D）和西雅图心绞痛问卷（SAQ）来评估患者的生活质量等多个方面。并且，依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 v5.0 对辐射相关毒性进行分级，采用配对 T 检验来评估统计趋势。

研究结果显示，参与研究的 3 例患者均为男性，年龄分别是 64 岁、71 岁和 64 岁，他们都有着很长时间的 CAD 病史，且均属于 CSS IV 级心绞痛患者，尽管接受了多种药物治疗，但病情依旧严重。在整个治疗过程中，3 例患者的 5 次治疗均没有出现急性或围手术期并发症，也没有观察到晚期辐射相关毒性。其中 2 例患者（67%）对双侧 SRS 治疗有明显反应。从基线到 24 个月，这 2 例患者的平均处方硝酸盐用量从 5.5 包下降到了 0 包，并且一直维持在较低的水平；每日急救硝酸盐用量从 20 - 30 次减少到了 1 - 2 次；步行距离从最初的 10 - 20 米大幅提升到了 200 - 400 米，并且保持稳定。通过 EQ - 5D 和 SAQ 评估发现，患者的生活质量在各个方面都得到了显著的改善。但是，第 3 例患者只接受了单侧 SRS 治疗。在进行右侧治疗评估的时候，由于之前胸部受伤，导致超声可视化困难，在诊断性右侧 SG 麻醉阻滞过程中出现了长达 24 小时的臂丛神经阻滞并发症，患者随后退出了研究，没有完成双侧治疗。该患者在单侧 SRS 治疗后的 6 个月内有短暂的症状改善，但之后所有症状又回到了基线水平，并且在接受左侧 SRS 治疗 42 个月后去世。

综合来看，这项研究首次详细地阐述了 SRS 对 SG 进行神经调节的可行性。研究表明，非侵入性星状神经节放射外科神经调节是可行的，而且没有急性或晚期辐射相关毒性。对于接受双侧照射的患者，在改善生活质量、运动能力以及减少硝酸盐用量方面都取得了很好的效果，并且这些改善在 4 - 5 年的随访中一直持续。这意味着，对于对诊断性 SG 阻滞有持续阳性反应的患者，双侧治疗可能是必要的。与其他治疗策略相比，SRS 神经调节有自己的优势，比如安全性更高，不会出现像交感神经切除术那样的典型胸痛；也避免了 SCS 植入硬件带来的相关并发症。不过，SRS 也存在一些缺点，比如治疗效果显现得比较慢，通常要在照射后 6 - 9 个月才能看到硝酸盐消耗减少、步行测试改善等效果；而且由于涉及双侧照射，在满足剂量 - 体积限制以及减少对椎动脉的辐射剂量以降低辐射相关动脉粥样硬化风险方面存在一定的挑战。另外，本次研究的样本量较小，受到 COVID - 19 疫情的影响，招募工作受到限制，也没有确定 SRS 神经调节的最佳剂量。

尽管存在这些不足，但是这项研究为 RAP 的治疗开辟了新的方向，表明 SRS 神经调节有可能成为 RAP 患者一种新的挽救性治疗方法。未来，还需要开展更多的研究，比如进行前瞻性的剂量递增或递减研究，进一步探索 SRS 神经调节的最佳治疗方案，为更多的 RAP 患者带来希望。