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为探究自闭症（ASD）社交缺陷的神经机制，研究人员以 Magel2 基因敲除小鼠为模型，发现前额叶皮层 SOM 中间神经元功能异常与社交缺陷相关，该研究为 ASD 治疗提供潜在靶点。
自闭症，一种如迷雾般笼罩着无数家庭的神经发育障碍性疾病，其核心症状之一 —— 社交功能障碍，严重影响着患者的生活质量和社会融入。长久以来，科学家们一直在黑暗中摸索，试图揭开自闭症社交缺陷背后的神经机制奥秘，然而这个谜题始终难以破解。如今，一项发表于《Molecular Autism》的研究，犹如一道曙光，为我们照亮了前行的道路。
郑州大学附属儿童医院等机构的研究人员开展了一项针对自闭症小鼠模型的深入研究。他们以 Magel2 基因敲除小鼠为研究对象，旨在探寻自闭症社交缺陷背后的神经机制。研究发现，内侧前额叶皮层（mPFC）中表达生长抑素（SOM）的中间神经元在自闭症小鼠的社交行为中起着关键作用。这一发现意义重大，为自闭症的治疗提供了潜在的新靶点，有望推动自闭症治疗领域的重大突破。
在这项研究中，研究人员运用了多种前沿技术。基因编辑技术构建了 SOM-Cre/Magel2 基因敲除（KO）小鼠模型；采用电生理学方法，记录神经元的电活动，以此评估 SOM 中间神经元的兴奋性；利用体内纤维光度测定技术，实时监测神经元在社交行为中的活动变化；借助病毒介导的示踪技术，追踪神经元之间的连接；运用光遗传学和化学遗传学刺激技术，精准调控神经元的活动。通过这些技术的综合运用，研究人员得以全面、深入地探究自闭症小鼠社交缺陷的神经机制。
研究结果表明：
- SOM-Cre/Magel2 KO 小鼠存在社交障碍：通过三腔社交互动测试发现，SOM-Cre/Magel2 KO 小鼠在与陌生小鼠互动的时间和对陌生小鼠的探索偏好上，与野生型小鼠存在显著差异，这表明 SOM-Cre/Magel2 KO 小鼠存在明显的社交缺陷。
- mPFC 的 SOM 中间神经元兴奋性降低：研究人员使用全细胞膜片钳记录技术，对 mPFC 的 SOM 神经元进行研究。结果显示，Magel2 KO 小鼠的 SOM 神经元电流阈值显著升高，动作电位放电频率降低，这意味着 mPFC 的 SOM 中间神经元兴奋性降低，可能是导致社交互动缺陷的重要原因。
- 社交缺陷时 mPFC 的 SOM 中间神经元激活减弱：通过在 SOM-Cre/Magel2 KO 小鼠的 mPFC 中注射编码 GCaMP7s 的腺相关病毒（AAV），并利用纤维光度测定技术记录神经元活动。研究发现，在社交互动过程中，Magel2 野生型小鼠的 SOM 中间神经元活动显著增强，而 Magel2 KO 小鼠的 SOM 中间神经元活动仅有轻微变化，表明社交缺陷时 mPFC 的 SOM 中间神经元激活减弱。
- 化学遗传学抑制 mPFC 的 SOM 神经元可模拟社交缺陷：在 SOM-Cre/Magel2 野生型小鼠的 mPFC 中双侧注射 AAV9-DIO-hM4Di-mCherry，通过化学遗传学方法抑制 SOM 神经元活动。结果发现，这些小鼠出现了类似 Magel2 KO 小鼠的社交缺陷，这表明抑制 mPFC 的 SOM 神经元会导致社交互动减少。
- 光遗传学激活 mPFC 的 SOM 神经元可改善社交障碍：在 SOM-Cre 和 Magel2 KO 双转基因小鼠的 mPFC 中单侧注射 AAV-DIO-ChR2-mCherry，通过光遗传学方法激活 SOM 神经元。实验结果显示，Magel2 KO 小鼠的社交障碍得到了显著改善，这表明激活 mPFC 的 SOM 神经元能够有效缓解社交缺陷。
- 激活 mPFCSOM-LS 通路可改善社交障碍：研究人员发现 mPFC 的 SOM 阳性神经元与外侧隔核（LS）之间存在单突触抑制性连接。通过光遗传学激活 mPFCSOM-LS 通路，Magel2 KO 小鼠的社交缺陷得到了明显改善，这表明激活该通路可以有效减轻社交障碍。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 mPFC 的 SOM 中间神经元及其与 LS 的连接在自闭症社交缺陷中的关键作用。mPFC 的 SOM 中间神经元兴奋性降低和活动减弱与自闭症小鼠的社交缺陷密切相关，化学遗传学抑制和光遗传学激活实验进一步证实了这一关系。此外，研究还发现 mPFCSOM-LS 通路在调节社交行为中发挥着重要作用，激活该通路能够有效改善自闭症小鼠的社交缺陷。这些发现不仅深化了我们对自闭症神经机制的理解，还为自闭症的治疗提供了新的潜在靶点，为开发更有效的治疗策略带来了新的希望。然而，研究也存在一定的局限性，例如尚未明确 mPFCSOM-LS 通路在社交记忆中的具体作用，未来还需要更多的研究来进一步探索。但不可否认的是，这项研究为自闭症的研究和治疗开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。
