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研究人员针对中性卒中试验追逐亚组现象展开研究，发现后续试验多为中性，强调需遵循严格规则。
在急性卒中的治疗领域，一直以来都充满着挑战与探索。众多随机对照试验（RCT）致力于寻找有效的治疗方法，但令人遗憾的是，大多数急性卒中及许多预防试验的结果都是中性的，即未能达到统计学意义。然而，在这些看似 “失败” 的试验中，却常常出现一种有趣的现象：在某些亚组中似乎能发现治疗的益处。这就好比在黑暗中看到了一丝曙光，让研究人员忍不住想要在后续试验中进一步探究这些亚组的治疗效果。但问题也随之而来，这些后续试验真的能验证亚组的疗效吗？为了解开这个谜团，来自英国诺丁汉大学、美国阿拉巴马大学伯明翰分校和德国海德堡大学的研究人员 Philip M. Bath、George Howard 和 Werner Hacke 展开了深入研究，其成果发表在《Neurological Research and Practice》杂志上。
研究人员为了开展此项研究，首先对已有的多项急性卒中临床试验进行了详细分析，这些试验涉及不同的干预措施，如药物治疗（吡拉西坦、氯美噻唑、硝酸甘油等）、手术治疗（脑出血手术）等。他们从这些试验中选取了五对具有代表性的案例，通过对试验设计、亚组定义、数据分析等多方面进行评估，来探讨追逐亚组在中性试验中的问题。
研究结果主要通过以下几个方面呈现：
- 吡拉西坦治疗缺血性卒中：吡拉西坦（Piracetam）是一种 γ- 氨基丁酸（GABA）衍生物，理论上具有神经保护作用。在 Piracetam Acute Stroke Study（PASS）试验中，评估了其在缺血性卒中患者发病 12 小时内使用的安全性和有效性。试验预设了按治疗时间划分的亚组，但主要结局显示总体及发病 6 小时内治疗的患者无显著差异，不过发病 7 小时内治疗的患者出现非显著益处，尤其是中重度卒中患者。基于此开展了 PASS-II 试验，但该试验因无效提前终止且未发表。其问题在于 PASS-II 基于 PASS 的事后亚组，未报告 7 小时分组的交互检验，7 小时内治疗亚组无统计学意义，且无合理原因解释为何 7 小时比亚组 6 小时更具优势以及药物延迟使用的潜在危害。
- 氯美噻唑治疗缺血性卒中：氯美噻唑（Clomethiazole）是另一种 GABA 模拟物。Clomethiazole Acute Stroke Study（CLASS）试验中，在 1360 名发病 12 小时内的缺血性卒中患者中，总体结果为中性，但卒中严重程度与治疗的交互作用显著，在严重卒中综合征患者中似乎有改善结局的效果。后续 CLASS-I 试验聚焦于严重卒中综合征患者，结果却是中性。主要问题在于不清楚为何 GABA 模拟物对严重卒中有益而对轻度卒中可能有害，以及后续试验采用事后定义的严重程度（TACS）而非预设的 SSS 作为纳入标准。
- 脑出血手术治疗：在脑出血（ICH）手术治疗的研究中，Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage（STICH）试验规模最大，其主要结局为中性，但血肿深度与治疗的交互作用显著。不过，在浅表血肿患者亚组中，手术效果未达统计学意义。基于此开展的 STICH-II 试验招募浅表血肿患者，结果同样为中性。关键问题是原浅表血肿患者亚组疗效分析无统计学意义，且后续试验样本量小于首次试验，降低了阳性结果的可能性。
- 硝酸甘油（GTN）降低血压治疗：硝酸甘油（GTN）是一氧化氮（NO）供体。在多个急性卒中试验中进行了测试，其中 ENOS 试验发现发病至随机分组时间的亚组与治疗存在交互作用，发病 6 小时内随机分组的患者有阳性结果。基于此开展了 RIGHT-2 试验，但该试验在目标人群及各亚组中均为中性，甚至在某些亚组中出现有害趋势。主要问题是 ENOS 试验测试了 15 个亚组交互作用，增加了假阳性结果的可能性。
- Nerinetide 治疗急性缺血性卒中：Nerinetide（NA-1）可干扰突触后密度蛋白 95（PSD-95），抑制神经元兴奋性毒性。在 ESCAPE-NA1 试验中，虽然总体为中性，但在未接受阿替普酶（alteplase）治疗的患者亚组中似乎有积极反应。后续 ESCAPE-NEXT 试验评估其在未接受溶栓治疗的血管内再通患者中的疗效，结果提示之前的交互作用可能不相关。不过，单独的 FRONTIER 试验在院前环境中测试 Nerinetide 似乎有积极结果，目前需等待同行评审发表以进一步明确。
研究结论和讨论部分强调，虽然有些试验在设计和解释亚组分析时遵循了一些科学考虑，但后续试验仍为中性。这可能是由于原始试验中的偶然发现，如交互检验假阳性，也可能是生物学假设错误，例如许多神经保护剂动物模型有效但临床无效，且 “早期即好” 的范式可能并不适用于所有干预措施。因此，前瞻性测试早期试验中亚组的阳性结果风险很高，在进行此类研究时，亚组应具有生物学合理性，得到高质量临床前研究支持，基于显著的统计交互作用并调整多重测试，同时详细描述阳性亚组。虽然追逐阳性亚组最终可能会得到阳性后续试验，但这种情况较少见，研究人员应充分认识到其中的风险。
此项研究为卒中临床试验的亚组分析提供了重要的参考，提醒研究人员在追逐亚组阳性结果时要谨慎，严格遵循科学规则，避免资源浪费和误导研究方向，对推动急性卒中治疗的发展具有重要意义。
