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孕激素在缓解子宫内膜异位症疼痛方面有一定效果，对子宫肌瘤和经前综合征的疗效还需研究。
### 引言
孕激素作为孕酮的合成类似物，能与生殖组织中的孕酮受体结合并发挥激动作用。其作用机制主要是通过抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的产生，进而下调垂体促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）的分泌，干扰月经周期，导致排卵抑制和闭经 。同时，孕激素还能使宫颈黏液变稠、改变子宫内膜，增强其避孕效果。
除避孕作用外，孕激素还具有抗炎特性。研究表明，孕激素可抑制环氧合酶 - 2（COX - 2），减少参与炎症反应的前列腺素合成，从而减轻炎症 。此外，它还能抑制间质组织中促炎细胞因子和趋化因子（如白细胞介素 - 6（IL - 6）、白细胞介素 - 8（IL - 8）和单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1））的释放，并调节核因子 - κB，影响多种促炎基因的表达。
子宫内膜异位症是一种常见且痛苦的妇科疾病，全球约 10% 的育龄女性受其影响 。目前，孕激素和雌激素 - 孕激素联合疗法虽被认为能有效治疗部分相关疼痛，但长期使用雌激素 - 孕激素联合口服避孕药（OCP）存在血栓风险等安全问题。相比之下，单纯孕激素疗法似乎不会增加血栓风险，在部分患者中可能更具优势。
子宫肌瘤是育龄女性子宫内的良性平滑肌肿瘤，可引发骨盆及其他部位疼痛，还常伴有月经过多、月经不调等症状 。尽管已知孕酮在肌瘤生长中起一定作用，但孕激素疗法在缓解肌瘤相关疼痛方面的作用仍不明确。
经前综合征（PMS）表现为月经前黄体期的身体不适和情绪症状，全球约 5 - 8% 的女性受其困扰 。虽然其发病机制尚未完全明确，但症状与卵巢孕酮产生密切相关，提示激素因素可能在其中起作用。此前有研究表明孕酮可能对缓解 PMS 症状有效，但研究方法和结果数据管理存在缺陷。
此前关于孕激素镇痛疗效的系统综述存在局限性，有的依赖观察性研究数据，有的纳入研究数量有限，且缺乏对多种妇科疾病的综合比较。本综述旨在通过分析 2000 年以来的随机对照试验（RCT）数据，综合评估孕激素与对照干预措施在治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤和 PMS 相关疼痛中的疗效，明确孕激素的治疗潜力，解决文献中的矛盾数据和研究空白。
方法
本研究依据 PRISMA 2020 声明进行系统综述，并在 PROSPERO 注册（ID：CRD42024533148） 。纳入标准为 2000 年以后发表的平行和交叉随机对照试验，不限语言和年龄，涵盖所有已批准用于人类的合成孕酮 / 孕激素疗法。排除仅评估孕激素作为联合疗法（如雌激素 / 孕激素）组成部分的研究、试点研究、患者偏好试验、扩展研究、会议摘要和海报、观察性研究以及未明确将疼痛改善作为临床结局的研究。
通过对 PubMed 和 CENTRAL 数据库进行结构化搜索，检索与疼痛减轻、三种妇科疾病（子宫内膜异位症、子宫肌瘤和 PMS）以及孕激素疗法相关的 RCT。搜索结果导入 Endnote 并上传至 Covidence 平台进行去重，随后由两名作者依据纳入标准先后进行标题 / 摘要和全文筛选。
数据由一名作者提取，另一名作者核实，如有分歧则通过讨论解决。提取内容包括研究的作者、发表年份、开展国家、参与者特征、各治疗组人数及平均年龄等，同时收集治疗方案细节和临床结局数据。由于纳入研究涉及多种疾病，且研究方案、药物、剂量和给药途径差异较大，无法进行荟萃分析，因此对结果进行叙述性分析。
采用 Cochrane 偏倚风险（RoB）2 工具对纳入研究的质量进行评估，评估内容包括随机化方法、分配隐藏、盲法、数据完整性和选择性报告等方面，研究在各领域被评为 “低”“有一定问题” 或 “高” 风险，综合得出总体评级。
结果
纳入研究概述
初筛共识别出 1220 项潜在符合条件的 RCT，最终 21 项被纳入本综述 。其中 19 项研究评估了孕激素对子宫内膜异位症相关疼痛的镇痛效果，2 项研究针对子宫肌瘤相关疼痛，未发现评估孕激素对 PMS 相关疼痛疗效的研究。纳入研究共涉及 2745 名参与者，其中 1317 名接受孕激素治疗，1428 名接受对照干预。参与者平均年龄在 18 - 42.7 岁之间，研究地理分布广泛，但主要集中在高收入和中高收入国家。
质量评估显示，9 项研究偏倚风险低，9 项研究存在一定偏倚问题，3 项研究偏倚风险高。纳入研究中最常见的偏倚来源是结局数据缺失。
干预措施比较
纳入研究中评估的孕激素种类多样，包括地诺孕素（dienogest）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG - IUS）、醋酸甲羟孕酮（DMPA）等 。常见的对照干预措施有 GnRH 激动剂、联合口服避孕药、安慰剂等。地诺孕素与 GnRH 激动剂的组合是最常见的比较组。
疼痛评估工具
不同研究采用多种方法评估疼痛减轻效果，子宫内膜异位症相关研究最常用视觉模拟评分（VAS），部分研究还使用了 Biberoglu 和 Behrman 量表、言语评分量表（VRS）等 。子宫肌瘤相关研究则使用 VAS 和子宫肌瘤症状与生活质量问卷（UFS - QOL）。
疗效总结
除一项研究外，所有研究均表明孕激素能显著减轻子宫内膜异位症或子宫肌瘤相关疼痛 。
在子宫内膜异位症方面，14 项研究发现孕激素与对照干预在减轻疼痛方面效果相当，5 项研究表明孕激素在减轻疼痛上显著优于对照干预（安慰剂、期待治疗和 OCP） 。例如，泰国的一项研究比较了 LNG - IUS 与期待治疗，发现 LNG - IUS 能显著减轻痛经和非周期性盆腔疼痛 。中国的一项研究对比了地诺孕素与安慰剂，发现地诺孕素能显著降低子宫内膜异位症相关盆腔疼痛（EAPP）的 VAS 评分。
对于子宫肌瘤，两项研究均未发现孕激素与对照干预在减轻疼痛方面存在显著差异，但这两项研究偏倚风险较高，结果需谨慎解读 。
不良反应
接受孕激素治疗的患者最常见的不良反应是点滴出血 / 不规则出血，发生率在 5.4% - 95% 之间 。接受对照干预的患者最常见不良反应是潮热，尤其是使用 GnRH 激动剂的患者，发生率在 11.1% - 86.4% 之间。其他常见不良反应还包括头痛、恶心、乳房胀痛和体重增加等。
骨密度
5 项研究分析了孕激素和对照干预对骨密度（BMD）的影响 。2 项研究中，孕激素和对照干预均未导致 BMD 显著下降；3 项研究显示孕激素使用与 BMD 显著下降有关，但下降幅度明显低于 GnRH 激动剂对照，且其中 2 项研究在 12 个月随访后，BMD 变化不再具有统计学意义。
讨论
主要发现
本综述首次综合评估了多个妇科疾病中孕激素的镇痛疗效 。研究表明，孕激素在减轻子宫内膜异位症相关疼痛方面有效，多数研究显示其能显著降低疼痛水平，部分研究中孕激素的效果优于其他疗法。然而，关于孕激素治疗子宫肌瘤相关疼痛的证据有限且质量较低，虽两项研究表明其能减轻疼痛，但与对照干预相比无显著差异。
在不良反应方面，孕激素治疗易导致点滴出血 / 不规则出血，而 GnRH 激动剂则易引发潮热。在骨密度影响上，孕激素虽会使 BMD 下降，但程度明显小于 GnRH 激动剂，且部分下降在 12 个月后不再具有统计学意义。
与现有证据比较
本综述补充了此前相关研究的不足，扩展了对多种孕激素的研究，且仅使用近期 RCT 数据 。此前有研究认为孕激素对缓解子宫内膜异位症疼痛有效，但也有研究存在不同结论。对于子宫肌瘤，本综述与以往研究一样，未能明确孕激素的疗效。在骨密度方面，本综述结果与其他研究一致，即孕激素对 BMD 的负面影响是短暂的，且小于 GnRH 激动剂。
优势与不足
本综述的优势在于明确的纳入标准和全面的搜索策略，仅纳入 RCT 数据，减少了观察性研究带来的偏倚 。研究范围广泛，涵盖多种孕激素、给药途径、剂量和治疗时长。然而，纳入研究的异质性使得难以得出明确结论，对子宫肌瘤和 PMS 的研究证据不足，限制了研究结果的普遍性。仅检索两个数据库可能遗漏相关文章，且研究未涵盖跨性别和性别多样化人群。纳入高偏倚风险的研究可能影响结果的可靠性，研究多在高收入国家开展，限制了结果在其他地区的适用性，且未进行荟萃分析，无法对孕激素疗法的综合疗效进行定量评估。
实践意义
本综述强调了孕激素在减轻子宫内膜异位症相关疼痛方面的有效性，且与 OCP 相比，其血栓风险更低，可作为替代镇痛药 。同时，不同类型和给药途径的孕激素均有镇痛效果，具有个性化治疗潜力。在骨密度影响方面，孕激素对 BMD 的损害较小，对于高风险人群，可能是更安全的长期镇痛药选择。
未来研究方向
本综述未发现当代研究评估孕激素对 PMS 相关疼痛的疗效，这是未来研究的一个方向 。子宫肌瘤相关疼痛的研究也需要进一步加强。此外，研究不同剂量孕激素在三种疾病中的剂量 - 反应关系，以及比较手术和药物疗法在治疗子宫内膜异位症相关疼痛方面的差异，也具有重要意义。
结论
本研究表明，孕激素在治疗子宫内膜异位症相关疼痛方面有一定疗效，对子宫肌瘤相关疼痛可能也有效，但还需要更多研究证实 。对于经前综合征，目前缺乏数据支持孕激素的疗效。未来需开展更多研究，明确孕激素在这些疾病中的疗效、剂量 - 反应关系，为临床治疗提供更可靠的依据。
