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研究人员为寻找 PARP 抑制剂疗效预测标志物，开展系统综述研究，发现多种潜在标志物，对卵巢癌精准治疗意义重大。
卵巢癌在发达国家女性癌症相关死亡原因中位居第五，上皮性卵巢癌（EOC）占比高达 90%。尽管治疗手段不断进步，但 EOC 复发率高，5 年生存率提升缓慢。自 2011 年起，贝伐单抗加入标准治疗方案后，患者生存率仅有小幅度提高。
在此背景下，聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂应运而生，成为治疗卵巢癌的重要突破。PARP 抑制剂在铂敏感复发性 EOC 的维持治疗中表现出色，可延长患者无进展生存期（PFS）。例如在 SOLO2 试验中，携带 BRCA1/2 致病性变异的患者使用 PARP 抑制剂后，PFS 显著延长 19.1 个月。此外，PARP 抑制剂在新诊断的晚期 EOC 患者以及其他癌症类型（如前列腺癌、乳腺癌）的特定亚组中也展现出良好疗效。
然而，PARP 抑制剂的临床应用面临诸多挑战。一方面，患者使用后常出现多种不良反应，如恶心、疲劳、贫血等，约一半患者会发生严重不良事件，影响治疗耐受性和管理。另一方面，高昂的成本也使得其性价比备受关注。因此，寻找可靠的预测性生物标志物，精准筛选适合 PARP 抑制剂治疗的患者，成为亟待解决的问题。
高雄长庚纪念医院妇产科妇科肿瘤学部门的研究人员，开展了一项系统综述研究，旨在更新 PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中疗效预测生物标志物的相关证据。该研究成果发表在《BJC Reports》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，遵循 PRISMA 指南和原 ESMO 系统综述的研究方案，在 PubMed 和临床试验数据库进行全面搜索，截至 2023 年 3 月 31 日，获取了大量相关文献。然后，运用 Rayyan 平台，由两名独立审稿人依据预先设定的纳入和排除标准对文献进行筛选，最终纳入 103 篇文章（62 篇初级研究文章和 41 篇综述文章）。最后，针对部分符合条件的研究进行荟萃分析，评估生物标志物的预测潜力和 PARP 抑制剂对生存的影响。
研究结果如下：
- HRR 相关基因水平检测
- BRCA1/2 基因致病性变异：在评估 PARP 抑制剂疗效的研究中，77% 的研究将检测生殖系或体细胞 BRCA1/2 基因致病性变异作为主要预测生物标志物，且多使用商业检测试剂盒。约 20% 的 EOC 病例与 BRCA1/2 致病性变异相关，众多研究表明携带该变异的患者从 PARP 抑制剂治疗中获益最大。
- HRR 相关基因除 BRCA1/2 外的致病性变异：15 篇（27%）研究关注了除 BRCA1/2 外的 HRR 相关基因致病性变异。虽然部分基因（如 RAD51C、RAD51D、PALB2）的致病性变异与 PARP 抑制剂疗效相关，但其他基因的预测作用尚未明确。同时，使用不同 HRR 相关基因面板检测 HRD，未能有效预测 EOC 患者对 PARP 抑制剂的疗效。
- HRR 相关基因启动子甲基化：在使用基因水平 HRD 检测的研究中，仅有 7 篇（13%）涉及 HRR 相关基因启动子甲基化。BRCA1 启动子甲基化与 HRD 相关，在部分高等级浆液性卵巢癌（HGSOC）病例中存在，但能否作为独立预后指标仍不确定。一些研究显示 BRCA1/2 启动子甲基化与患者生存期延长和对铂及 PARP 抑制剂敏感性增加相关，但这些结论需更大规模前瞻性研究验证。
- 基因组瘢痕和突变特征
- 基因组瘢痕：基因组瘢痕作为 HRD 的重要标志物，包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因失衡（TAI）和大规模状态转换（LST）等。53% 的初级研究文章利用基因组瘢痕检测癌细胞中的 HRD，常用检测方法有 MyChoice CDx 和 FoundationOne? CDx。然而，基因组瘢痕检测对 PARP 抑制剂生存获益的预测存在不确定性，例如 HRD 评分虽可量化基因组瘢痕并预测对 DNA 损伤剂的敏感性，但临床研究发现即使 HRD 评分低于 42 的患者，也可能从 PARP 抑制剂治疗中获益。
- 突变特征：突变特征通过全外显子或全基因组测序检测与肿瘤发生相关的致病性变异。Signature 3 与 BRCA1/2 致病性变异及其他 HRR 相关基因致病性变异相关，是潜在的 HRD 生物标志物。HRDetect 整合多种突变特征，对 BRCA1/2 缺陷和 HRD 的识别具有较高准确性，但目前其预测 PARP 抑制剂疗效的可靠性仍需进一步验证。
- 检测 HRD 的功能检测：功能检测可实时评估 HRR 能力，其中 RAD51 检测是评估 HRD 的重要方法。7 篇（11%）研究使用了 RAD51 检测，部分临床研究表明低 RAD51 水平患者生存期改善，但在某些试验中 RAD51 不能始终预测治疗反应。
- 其他生物标志物：6 篇文章探索了与 HRR 途径无关的其他生物标志物，包括 ADP - 核糖基化、HOXA9 启动子甲基化、患者来源的类器官、KELIM（CA - 125 消除率常数 K）和 SLFN11。这些生物标志物在预测 PARP 抑制剂疗效方面展现出一定潜力，但均需大规模临床研究验证。
研究结论和讨论部分指出，目前检测 BRCA1/2 致病性变异和基因组瘢痕的基因组检测方法，是评估 PARP 抑制剂疗效的主要预测生物标志物，但基因致病性变异的复杂性和基因组瘢痕的多面性，使得检测结果的解读仍需进一步完善。通过核 RAD51 水平评估 HRR 实时功能具有潜力，但还需要更多研究。此外，新型生物标志物虽前景广阔，但临床适用性和可靠性有待大规模研究验证。
总之，该研究为 PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中的应用提供了更全面的生物标志物信息，有助于推动卵巢癌精准治疗的发展，为临床医生选择合适的治疗方案提供了重要参考依据。
