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为探究 PD-1 转录表达与癌症免疫治疗的关系，研究发现高 PD-1 表达与患者生存相关，意义重大。
在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现可谓是一场变革，它为众多血癌和实体癌患者带来了新希望。然而，精准预测 ICI 治疗效果却成了一道难题。目前，虽然有 DNA 错配修复缺陷（dMMR）、高肿瘤突变负荷（TMB）以及 PD-L1 等生物标志物，但它们都存在一定的局限性。比如，PD-L1 作为常用的预测生物标志物，由于检测时使用的免疫组化（IHC）程序和评分截断值不统一，不同检测方法间差异较大，且肿瘤内和肿瘤间的 PD-L1 表达存在异质性，仅靠一次肿瘤活检难以准确反映其真实水平，这使得它难以精准预测所有癌症患者对 ICI 治疗的反应。
为了突破这一困境，来自美国威斯康星医学院癌症中心、加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心等机构的研究人员，在《npj Genomic Medicine》上发表了一项重要研究，旨在深入剖析程序性死亡蛋白 1（PD-1）在不同癌症类型中的 RNA 表达模式，探究其与临床结果以及免疫治疗反应之间的关系。
研究人员采用了一系列关键技术方法。他们收集了加州大学圣地亚哥分校穆尔斯个性化癌症治疗诊所 514 名患有转移性疾病的实体瘤患者的样本，这些样本均为福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织。通过 RNA 测序，利用 OmniSeq 免疫反应检测法对样本进行分析，该方法经过纽约州临床实验室评估计划（NYS CLEP）批准且符合临床实验室改进修正案（CLIA）标准，能有效确保检测的准确性、敏感性和特异性。研究人员还对肿瘤突变负荷（TMB）进行了评估，通过获取合格 FFPE 肿瘤的基因组 DNA 进行测序分析。最后，运用 Kaplan-Meier 分析、log-rank 检验以及 Cox 比例风险模型等统计方法，来分析 PD-1 表达与免疫治疗结果之间的关系。
下面来看具体的研究结果：
- PD-1 RNA 表达在不同癌症类型中存在差异：研究人员将 PD-1 转录本的表达分为 “高”（75 - 100 百分位）、“中”（25 - 74 百分位）和 “低”（0 - 24 百分位）三个类别。在 514 个肿瘤样本中，93 个（18.1%）呈现高 PD-1 表达，247 个（48.1%）为中等表达，174 个（33.9%）为低表达。胰腺癌和肝 / 胆管恶性肿瘤中高 PD-1 表达的比例最高，分别为 21.82% 和 21.05%。同时，多种常见肿瘤类型如子宫癌、神经内分泌癌等，也有至少 15% 的样本表现出高 PD-1 RNA 表达。此外，研究人员还在癌症基因组图谱（TCGA）数据集的 10,071 个肿瘤样本中进行了评估，发现部分在 UCSD 队列中高 PD-1 表达比例较高的癌症类型，在 TCGA 数据集中整体 PD-1 表达也较高。
- 高 PD-1 RNA 表达与其他免疫检查点蛋白表达相关：通过单变量分析，研究人员发现高 PD-1 表达与多种免疫抑制分子的高表达存在关联，如 BTLA、CTLA-4、LAG-3 等。进一步的多变量分析表明，CTLA-4、LAG-3 和 TIGIT 的高转录组表达与高 PD-1 表达独立相关。这意味着这些免疫检查点蛋白之间可能存在协同作用，共同影响着肿瘤的免疫逃逸和免疫治疗的效果。
- 高 PD-1 表达对不同患者的预后影响不同：在未接受过免疫治疗的 272 名患者中，通过 Kaplan-Meier 模型分析发现，高 PD-1 表达与低 / 中等 PD-1 表达的患者在总生存期（OS）上没有显著差异，这表明在未接受免疫治疗的情况下，PD-1 表达不能作为预后的预测指标。然而，在接受 ICI 治疗的 217 名患者中，情况却有所不同。单变量和多变量分析显示，高 PD-1 表达是唯一与更长 OS 独立相关的因素。此外，高 TMB（≥10 mut/Mb）的患者也有更长的 OS，而高 NECTIN2 表达则与更短的 OS 相关。在无进展生存期（PFS）方面，单变量分析显示高 PD-1 表达与更长的 PFS 相关，但多变量分析未发现显著的独立关联。
在研究结论和讨论部分，该研究有着重要意义。首先，研究证实了高 PD-1 转录表达与 CTLA-4、LAG-3 和 TIGIT 等其他免疫检查点的高表达相关，这为联合靶向多个免疫检查点以增强细胞毒性 T 细胞反应提供了理论依据。其次，研究表明高 PD-1 表达在接受 ICI 治疗的患者中与更长的生存期显著且独立相关，这使得 PD-1 有望成为预测 ICI 治疗效果的重要生物标志物。不过，该研究也存在一些局限性，如无法确定 PD-1 表达的细胞来源，未检测 PD-1 蛋白水平，以及各肿瘤类型的样本量相对较小等。未来还需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证 PD-1 作为生物标志物的可靠性，同时探索如 PD-1 和 TMB 等复合生物标志物在预测癌症对 PD-1/PD-L1 阻断治疗反应中的作用。
总体而言，这项研究为癌症免疫治疗的精准化发展提供了新的方向和思路，让我们对 PD-1 在癌症免疫治疗中的作用有了更深入的认识，有望推动未来癌症治疗取得更大的突破。
