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为区分帕金森病（PD）病理与衰老变化，研究人员对 α- 突触核蛋白（αSyn）果蝇模型进行纵向多组学分析，揭示了关键分子机制，助力 PD 研究。
帕金森病，一种神秘又棘手的神经退行性疾病，如同潜伏在身体里的 “定时炸弹”。它通常在悄无声息中 “安营扎寨”，早在症状出现的几十年前就已开始 “搞破坏”，而这个时候，人体也正经历着自然的衰老过程。这就如同两个相互交织的 “谜团”，让科研人员难以分辨哪些变化是疾病特有的，哪些是衰老带来的。目前，虽然有不少针对帕金森病的转录组学和蛋白质组学研究，但大多存在各种局限。比如样本稀缺，难以追踪疾病从早期到晚期的发展轨迹；而且很多老年帕金森病患者的大脑还同时存在阿尔茨海默病（AD）的病理特征，使得基因表达的研究更加复杂。在动物模型研究方面，小鼠模型也无法完全模拟帕金森病的典型症状，研究成果受到限制。
为了揭开这层层迷雾，来自贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究人员挺身而出，开展了一项极具创新性的研究。他们构建了能在神经元中表达 α- 突触核蛋白（αSyn）的果蝇模型，就像是为研究帕金森病打造了一个 “微观世界”。通过对这个果蝇模型进行纵向的批量转录组学和蛋白质组学分析，在果蝇整个生命周期的多个时间点采集大脑样本，并与健康对照果蝇以及人类死后大脑数据集进行对比。最终，他们发现了许多关键的分子变化机制，这一研究成果发表在《npj Parkinson's Disease》上，为帕金森病的研究开辟了新的道路。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：一是构建果蝇模型，通过特定的杂交方式得到表达 αSyn 的果蝇以及相应的对照组果蝇；二是采用 RNA 测序（RNA-seq）和串联质谱标签质谱（TMT-MS）技术，对不同时间点的果蝇大脑样本进行分析，获取基因转录和蛋白质表达的数据；三是进行单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），深入探究不同细胞类型在疾病中的变化；四是利用多种生物信息学分析方法，如差异表达分析、功能富集分析等，挖掘数据背后的生物学意义。同时，研究人员还获取了多个公开的人类 RNA-seq 和质谱数据，通过同源映射与果蝇数据进行对比分析。
研究结果如下：
- 横断面差异表达分析确定 αSyn 神经毒性的一致特征：研究人员发现，αSyn 果蝇在行为上出现明显的年龄依赖性损伤，如攀爬速度下降、绊倒和转向频率增加。转录组和蛋白质组分析显示，在疾病中期，差异表达基因（DEGs）和差异表达蛋白质（DEPs）的数量较多，且转录组和蛋白质组的变化在大多数时间点具有较高的一致性。功能富集分析表明，从疾病早期开始，翻译相关途径就显著下调，而纤维蛋白凝血级联等途径则出现上调。研究人员还通过敲低部分上调的丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN）基因，发现这些基因的上调可能是对疾病的一种补偿反应。
- αSyn 改变衰老相关的翻译、能量代谢和先天免疫变化：通过纵向差异表达分析，研究人员发现 αSyn 神经毒性加速了许多与衰老相关的表达变化。在转录组方面，先天免疫途径在早期上调，而与突触 / 神经元生物学相关的途径下调加速；在蛋白质组方面，类似的先天免疫途径上调，能量代谢途径则出现不同程度的下调。
- 单细胞 RNA-seq 数据揭示神经元和神经胶质细胞对 αSyn 神经毒性的不同反应：单细胞 RNA-seq 分析显示，在疾病早期（第 10 天），虽然细胞类型组成没有显著变化，但神经元和神经胶质细胞对 αSyn 神经毒性的反应存在差异。翻译和无义介导的衰减（NMD）途径在神经元中上调，而在神经胶质细胞中下调。这表明神经胶质细胞对 αSyn 毒性的反应可能是细胞非自主的，可能是对神经元中 αSyn 表达的一种反应。
- 果蝇模型数据有助于区分 PD 患者数据中的疾病和年龄相关变化：通过将果蝇模型数据与人类 PD 患者数据进行对比，研究人员发现年龄对基因表达特征的影响比疾病更大。同时，他们还确定了一些受 αSyn 毒性影响比年龄更显著的途径，如原发性主动跨膜转运体活性、内分泌和其他因子调节的钙重吸收以及多巴胺能突触等。
- 果蝇模型数据区分 αSyn 引起的变化与患者数据中共病引起的变化：重叠的人类和果蝇差异表达基因（DEGs）很可能代表了 αSyn 发病机制下游的基因和途径，而不是由淀粉样蛋白、tau 蛋白或其他共病引起的。功能富集分析表明，这些重叠基因涉及核糖体、翻译机制、神经元生物学、能量代谢和长寿调节途径等。
研究结论和讨论部分指出，该研究支持了帕金森病中过早衰老和 “炎症衰老” 的假设，炎症在帕金森病的发生发展中可能起着重要作用。研究还发现 SERPIN 基因的失调可能是 αSyn 神经毒性的年龄依赖性下游效应，虽然其治疗潜力还需要进一步研究，但为后续的治疗研究提供了新的方向。此外，研究中观察到的翻译和 NMD 途径的变化，以及神经元和神经胶质细胞的不同反应，为理解帕金森病的发病机制提供了新的视角，也为寻找早期生物标志物和潜在治疗靶点提供了重要线索。总的来说，这项研究通过对果蝇模型的纵向多组学分析，成功区分了帕金森病相关病理变化和衰老相关变化，为深入了解帕金森病的发病机制和开发有效治疗策略奠定了坚实基础。
