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帕金森病（PD）患者存在认知障碍，多巴胺能药物对其认知功能影响不明。研究人员通过对 PD 患者和健康对照者进行研究，发现多巴胺能药物可改变脑回路连接和脑状态，且剂量与脑状态、任务表现呈 “倒 U 形” 关系，为个性化治疗提供依据。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，在老年人群中发病率较高。得了帕金森病，患者不仅会出现手抖、肢体僵硬、动作迟缓等运动症状，还常常伴随着认知方面的问题，比如记忆力下降、注意力不集中等，这些认知障碍严重影响了患者的生活质量。
目前，多巴胺替代疗法是治疗帕金森病运动症状的常用手段，但多巴胺对认知功能的影响却十分复杂。一方面，多巴胺在认知过程中起着关键作用，尤其是在工作记忆（working memory，WM）方面。工作记忆就像是大脑的 “临时储存器”，负责暂时保存和处理信息，对人们日常的学习、思考和行动至关重要。另一方面，不同患者对多巴胺能药物的反应差异很大，有的患者用药后认知功能有所改善，有的却效果不佳，甚至出现负面作用。而且，从分子层面看，多巴胺系统高度动态且自我调节以维持平衡，但这种变化在系统层面如何体现，以及药物剂量对其有何影响，我们知之甚少。
为了深入了解这些问题，来自斯坦福大学医学院（Stanford University School of Medicine）的研究人员开展了一项研究。他们想弄清楚多巴胺能药物如何影响与工作记忆任务阶段相关的异常脑回路动力学，以及药物剂量与脑状态动力学、任务表现之间的关系。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为帕金森病的治疗提供了新的思路和方向。
研究人员在研究中运用了多种关键技术方法。他们招募了帕金森病患者和健康对照者，让这些参与者在功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）扫描过程中执行改良的斯特恩伯格（Sternberg）工作记忆任务。同时，采用贝叶斯切换动态系统（Bayesian Switching Dynamic System，BSDS）模型来分析大脑状态的动态变化。
下面来看看具体的研究结果：
- 工作记忆表现：分析帕金森病患者在服药和未服药状态下，以及健康对照者执行斯特恩伯格工作记忆任务的准确性和反应时间，结果显示，在不同任务难度条件下，各组之间在任务表现上没有显著差异，这表明所有参与者在任务中都有足够的参与度和表现。
- 大脑状态的动态特性：通过 BSDS 模型对大脑状态进行分析，研究人员确定了五个大脑状态。在任务过程中，不同大脑状态的后验概率在任务阶段和条件之间存在明显变化。例如，状态 1 在编码阶段的后验概率最高，随后逐渐降低；状态 4 在维持和检索阶段后验概率增加，并在检索阶段达到峰值。这表明状态 1 与刺激编码相关，状态 4 与信息的维持和检索相关。而且，研究还发现状态转换存在特定路径，在高负荷（HL）和干扰负荷（DL）条件下，状态 1 到状态 4 的转换分别通过状态 2 和状态 3 进行。
- 帕金森病患者大脑状态动力学异常及药物的补救作用：对比帕金森病患者和健康对照者大脑状态的占有率，发现帕金森病患者在未服药（PD-OFF）时，编码阶段状态 1 的占有率低于健康对照者，维持和检索阶段状态 4 的占有率也较低；而在服药（PD-ON）后，这些异常得到改善。这说明帕金森病患者大脑状态动力学存在异常，多巴胺能药物可以起到补救作用。
- 多巴胺能药物对大脑状态动力学和工作记忆任务表现的影响：进行典型相关分析（Canonical Correlation Analysis，CCA）发现，在 DL 任务条件下，多巴胺能药物引起的大脑状态占有率变化与任务表现变化之间存在显著关联。具体来说，状态 1 在编码阶段和状态 4 在维持和检索阶段占有率的增加，与药物治疗后任务准确性的提高和反应时间的缩短相关。
- 多巴胺能药物对特定状态功能连接模式的影响：研究发现，多巴胺能药物会改变大脑状态特定的功能连接模式。在编码阶段，PD-OFF 状态下部分区域的功能连接与 PD-ON 状态存在差异，如双侧前岛叶（AI）与背内侧前额叶皮质（DMPFC）、左 AI 与左丘脑之间的功能连接增加；在维持和检索阶段，状态 4 中丘脑与其他一些区域的功能连接也发生变化。
- 药物剂量的影响：研究表明，多巴胺能药物剂量与大脑状态动力学和任务表现之间存在 “倒 U 形” 关系。适度的药物剂量与最佳的大脑状态动力学和任务表现相关，而剂量过低或过高都会导致大脑状态参与度不佳和任务表现下降。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了帕金森病患者工作记忆中大脑状态的异常动态变化，以及多巴胺能药物对这些变化的影响机制。发现的药物剂量与大脑状态动力学、任务表现之间的 “倒 U 形” 关系，为临床个性化治疗提供了重要依据。医生可以根据患者的具体情况，更精准地调整多巴胺能药物的剂量，以达到最佳的治疗效果，改善患者的认知功能和生活质量。同时，该研究也为未来帕金森病的研究指明了方向，后续研究可以进一步探索更合适的生物物理模型，优化多巴胺能治疗策略，为患者带来更多的希望。
