PGRMC2：心肌应激反应的关键压力 - 容积调节器，为心脏疾病研究带来新曙光

《Nature Communications》：

心脏疾病是全球主要死因，其中孕酮受体膜结合成分 - 2（PGRMC2）在心脏中的作用不明。Chapman University 等机构的研究人员通过构建心脏特异性敲除（KO）小鼠模型展开研究。结果发现 PGRMC2 是心脏压力 - 容积调节器，对维持正常心脏生理至关重要。这为心脏疾病的研究和治疗提供了新方向。

　　在心脏疾病严重威胁人类健康的当下，全球范围内，心脏疾病已然成为导致死亡的首要原因。心脏中存在多种类固醇受体，其中孕酮受体分为核受体和膜结合受体家族。核受体通过经典的基因组途径发挥缓慢作用，而膜结合受体则介导快速反应，且不涉及基因表达变化。然而，与研究较为深入的核孕酮受体不同，膜孕酮受体的功能在心脏领域尚未明确，尤其是孕酮受体膜结合成分 - 2（PGRMC2），尽管此前的蛋白质组学研究暗示其与心脏疾病存在潜在关联，但其在人和小鼠心脏中的表达、作用及功能仍是未解之谜。在这样的背景下，为深入探究 PGRMC2 在心脏功能中的角色，来自 Chapman University、Marshall B. Ketchum University、University of Wyoming 等多个机构的研究人员展开了一系列研究。
研究人员构建了心脏特异性敲除 Pgrmc2 基因的小鼠模型（MyH6?Pgrmc2^flox/flox），并将其暴露于常压低氧环境中 6 周。通过一系列实验，研究发现 PGRMC2 在维持心脏正常功能方面发挥着关键作用。
研究人员运用多种关键技术方法开展研究。在动物模型构建方面，将 PGRMC2 小鼠与心脏特异性转基因小鼠（MyH6）杂交，获得野生型（WT）和敲除型（KO）小鼠。利用 PCR 技术对小鼠进行基因分型，以确定其基因型。在实验检测技术上，采用血液测试评估小鼠的酸碱平衡状态；通过心电图（ECG）评估心脏电活动；运用心脏磁共振成像（CMR）分析心脏结构和功能；借助 RNA-Seq 技术对基因表达进行分析等。
在研究结果部分：
PGRMC2 在人和小鼠心脏组织中均有表达。通过对人体心脏组织的免疫组化（IHC）检测，发现心力衰竭（HF）患者样本中的 PGRMC2 水平高于非 HF 样本。对小鼠模型的研究也验证了 PGRMC2 在心脏中的表达情况，且 KO 小鼠心脏中 PGRMC2 不表达，而在肾脏中表达，进一步证实了基因敲除的心脏特异性。
心脏 PGRMC2 对酸碱平衡稳态至关重要。将 KO 小鼠置于缺氧应激条件下，其血液 pH 值显著低于正常氧合的 KO 小鼠，出现代谢性酸中毒，而 WT 小鼠在缺氧时能维持正常的酸碱平衡。这表明 PGRMC2 在调节缺氧时的血液 pH 值方面发挥着关键作用。
PGRMC2 在心脏重塑和电传导中具有重要作用。KO 小鼠在缺氧应激下，心电图显示 J 波延长，这是由于左心室复极化延长所致。同时，KO 小鼠心脏出现结构变化，如心脏尺寸增大、间质纤维化，右心室和左心室的内径增加，但心室厚度无明显变化。这些变化导致心脏电传导异常，提示 PGRMC2 对维持心脏正常电活动和结构稳定至关重要。
PGRMC2 对维持缺氧应激下的运动能力和血压至关重要。跑步机实验表明，KO 缺氧小鼠的运动耐力显著下降，表现为疲劳时间缩短、无法维持最大跑步速度。同时，KO 缺氧小鼠的收缩压（SBP）显著降低，而 WT 小鼠在缺氧时 SBP 升高以维持血液灌注。这说明 PGRMC2 在维持缺氧条件下的心脏功能和血压稳定方面发挥着不可或缺的作用。
PGRMC2 对右心室适应缺氧应激至关重要。缺氧会导致肺血管收缩，引发肺动脉高压，增加右心室后负荷，进而可能导致右心衰竭。研究发现，KO 缺氧小鼠的肺血管出现多种病理变化，如血管收缩、增殖性和闭塞性重塑，右心室功能指标如射血分数（EF）、每搏输出量（SV）和心输出量（CO）均下降，右心室舒张末期容积（RVEDV）减小，收缩末期容积（RVESV）增加。这表明 PGRMC2 缺失会导致右心室无法适应缺氧应激，引发右心功能衰竭。
PGRMC2 对预防充血性心力衰竭至关重要。通过 CMR 评估左心室（LV）功能发现，KO 小鼠在正常氧合时 LVESV 已显著升高，缺氧时进一步增加，而 LVEDV 无明显变化。同时，KO 小鼠的收缩功能参数如 EF、SV 和 CO 均下降。此外，KO 缺氧小鼠出现体重增加、腹水以及肺和肝充血等症状，心脏组织中的心力衰竭生物标志物如心房利钠肽（ANP）、B 型利钠肽（BNP）和肌钙蛋白（cTnI）水平升高。这些结果表明，PGRMC2 缺失会导致左心室功能障碍，进而引发充血性心力衰竭（CHF）。
PGRMC2 对维持正常心脏功能、防止压力过载至关重要。利用离体工作心脏系统分析发现，KO 心脏的左心室最大压力（LVP_max）和收缩末期压力（ESP）显著升高，而舒张末期压力（EDP）对肾上腺素和地尔硫卓的治疗无反应，这表明 PGRMC2 在调节心脏压力 - 容积关系中发挥着关键作用，其缺失会导致心脏压力过载，进而影响心脏功能。
PGRMC2 是类固醇激素介导细胞内信号传导所必需的。通过使用类固醇激素处理分离的心肌细胞，利用 Fura-2 检测细胞内 Ca²⁺反应发现，WT 心肌细胞对类固醇激素有明显的 Ca²⁺响应，而 KO 心肌细胞则无反应。异位表达 PGRMC2 可使 KO 心肌细胞恢复对类固醇激素的 Ca²⁺响应，这表明 PGRMC2 是类固醇激素快速增加细胞内 Ca²⁺水平所必需的，在维持细胞内信号平衡方面发挥着重要作用。
转录组分析揭示 PGRMC2 与心脏疾病相关。RNA-Seq 分析发现，KO 心脏组织中的差异表达基因（DEGs）显著富集于多种信号通路，如糖皮质激素受体信号通路、雌激素受体信号通路、心脏肥大信号通路等。同时，IPA 分析表明 PGRMC2 与心脏功能障碍、心脏纤维化等疾病存在显著关联，进一步证实了 PGRMC2 在心脏疾病发生发展中的重要作用。
PGRMC2 不参与心脏线粒体生物发生和血红素代谢。对与线粒体生物发生和功能相关的蛋白质表达以及细胞内血红素水平的分析表明，WT 和 KO 小鼠心脏中的相关指标无明显差异，这说明 PGRMC2 在心脏线粒体生物发生和血红素代谢过程中不起作用。
综上所述，该研究揭示了 PGRMC2 作为心脏压力 - 容积调节器的重要作用，它通过调节类固醇激素介导的 Ca²⁺信号通路，维持心脏的正常收缩功能和压力 - 容积关系。在 PGRMC2 缺失的情况下，缺氧应激会加速压力 - 容积过载，导致心脏重塑，最终引发心力衰竭。该研究为深入理解心脏疾病的发病机制提供了新的视角，也为心脏疾病的治疗提供了潜在的新靶点，具有重要的理论和临床意义。