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在肺癌治疗中，肺部磨玻璃结节（SSNs）的临床管理面临困境。为解决这一问题，研究人员对 66 例肺腺癌（LUAD）的 SSNs 进行多组学分析。结果发现胆固醇代谢在肿瘤发生中起关键作用，内质网应激是病情进展的标志和潜在治疗靶点。该研究为 LUAD 的防治提供了新策略。
肺癌，这个在全球范围内严重威胁人类健康的 “杀手”，一直是医学研究的重点对象。近年来，随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查的广泛应用，越来越多表现为肺部磨玻璃结节（SSNs）的早期肺癌被发现。然而，这些 SSNs 的生长趋势差异很大，有的进展迅速，有的则相对稳定 。这让临床医生在面对它们时陷入两难：对于那些稳定的结节，或许可以选择密切观察；但对于具有高进展潜力的结节，却需要及时手术切除。如果不能准确区分，就可能导致过度治疗或延误病情，因此，深入了解 SSNs 的肿瘤发生和进展机制迫在眉睫。
为了攻克这一难题，来自上海肺科医院、同济大学医学院等机构的研究人员携手开展了一项极具意义的研究。他们对 66 例表现为 SSNs 的肺腺癌（LUAD）患者进行了全面研究，涵盖了腺癌原位癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IAC）三个组织学阶段。研究成果发表在《Nature Communications》上，为肺癌的防治带来了新的曙光。
在研究过程中，研究人员采用了多种关键技术方法。样本方面，他们前瞻性地收集了上海肺科医院患者的肿瘤及癌旁正常组织（NATs）。在分析技术上，运用了蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、糖蛋白质组学和基因组学等多组学技术，对样本进行深度剖析；还通过全外显子测序（WES）检测基因突变情况；利用非负矩阵分解（NMF）进行无监督聚类分析，挖掘数据中的潜在信息。
下面来详细看看研究结果：
- LUAD 表现为 SSNs 的蛋白质基因组学景观：研究人员对 66 例 LUAD 和 66 例配对的 NATs 进行研究，全面分析了蛋白质组、磷酸化蛋白质组和糖蛋白质组。在这些样本中，共鉴定和量化了大量的蛋白质、磷酸化位点和糖肽，并且发现不同组织学阶段的肿瘤在蛋白和基因层面存在差异。例如，从 AIS 到 MIA 再到 IAC，肿瘤大小、实性成分大小和实性成分与肿瘤比值（CTR）逐步增加。同时，研究还发现了一些基因突变频率与以往研究的异同，如表皮生长因子受体（EGFR）突变频率在本研究中为 51%，与亚洲 LUAD 人群的相关研究结果相符12。
- 驱动突变与蛋白质组、磷酸化蛋白质组、糖蛋白质组景观的关联：研究人员深入探究了特定基因突变对相关蛋白、磷酸化蛋白和糖蛋白表达的影响（顺式或反式作用）。以 EGFR 突变为例，它会降低同源蛋白的表达，但增加同源糖蛋白的丰度；同时，EGFR 突变还与 PTPN11 的磷酸化增加和 SUSD2 的糖基化减少相关，这些变化在 AIS 向浸润性 LUAD 转变过程中尤为明显，为后续研究提供了潜在的干预靶点3。
- LUAD 表现为 SSNs 的多组学分析用于治疗干预和早期检测：通过 NMF 聚类分析，研究人员将患者分为三个簇，每个簇都与独特的临床和分子特征相关。进一步分析发现，不同簇的肿瘤在糖基化模式上存在显著差异，某些糖基化酶的表达与特定糖肽的丰度相关，这表明靶向这些酶可能是治疗 LUAD 的潜在策略。此外，研究还筛选出了一些潜在的生物标志物，如 MUC1，其血清标志物 CA15-3 在 LUAD 诊断中具有一定的潜力4。
- 蛋白质基因组学特征揭示肺癌癌前病变的发生：研究发现胆固醇代谢在 AIS 阶段异常活跃，可能是驱动 LUAD 发生的关键分子事件。通过对前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的研究发现，抑制 PCSK9 能够促进肿瘤细胞的转化，小鼠实验也证实了 PCSK9 在肿瘤发生中的重要作用。同时，对大规模人群队列的分析表明，血液总胆固醇水平与肺癌风险之间存在关联5。
- 内质网应激是 AIS 进展为 IAC 的标志及 LUAD 的药物靶点：KEGG 通路分析显示，内质网（ER）中的蛋白质加工通路在肿瘤进展过程中显著富集。研究人员发现，从 AIS 到 IAC，ER 应激相关的蛋白表达逐渐增加，这表明 ER 应激可能在肿瘤进展中发挥重要作用。通过使用小分子抑制剂 CCF642 处理肿瘤模型，发现它能够有效抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，这表明 ER 应激有望成为治疗 LUAD 的潜在药物靶点6。
综合来看，这项研究通过全面的蛋白质基因组学分析，清晰地描绘了从 AIS 到 MIA 再到 IAC 的演变轨迹。研究结果强调了胆固醇代谢在 AIS 发生中的关键作用，以及 ER 应激在 AIS 向 IAC 转变过程中的重要影响，并且将 ER 应激确定为预测肿瘤进展风险的可靠生物标志物。这些发现为深入理解 SSNs 的肿瘤发生和进展机制提供了重要依据，也为肺癌的个性化治疗开辟了新的途径。不过，研究也存在一定的局限性，例如仅依赖手术切除的肿瘤标本，无法全面捕捉病变的动态演变过程；研究对象主要是中国人群，结果在其他种族中的普遍性有待验证；缺乏临床前实验在人体肿瘤或组织上的验证等。未来，还需要更多的研究来进一步完善这些发现，为肺癌的防治带来更多的突破。
