SLC7A11 基因关联肝癌多组学预后分析：新突破为肝癌诊疗指明方向

为预测肝癌（HCC）患者预后，研究人员基于二硫死亡相关基因（DRGs）构建风险评分模型，成果为诊疗提供新方向。

　　

肝癌，作为全球癌症相关死亡的第三大主因，严重威胁人类健康。其异质性使得传统化疗效果不佳，患者 5 年生存率仅 18% 。探寻肝癌发病和发展的分子机制，寻找新的早期检测和治疗靶点迫在眉睫。

细胞死亡的调控机制一直是生命科学研究的关键领域。近年来，像自噬、铁死亡、铜死亡等程序性细胞死亡（PCD）机制相继被揭示，为癌症治疗带来了新的思路。二硫死亡（Disulfidptosis）是一种由葡萄糖剥夺引发的新型细胞死亡方式，与肿瘤的发生发展密切相关，其中 SLC7A11 基因在二硫死亡中扮演重要角色，然而其与肝癌之间的关系却尚不明确。

为了深入探究二硫死亡相关基因（DRGs）与肝癌的联系，中南大学湘雅医院的研究人员开展了一系列研究。该研究成果发表在《European Journal of Medical Research》上，为肝癌的预后预测和治疗提供了新的方向。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）和国际癌症基因组联盟（ICGC）获取数据，包括基因表达数据、体细胞突变谱、拷贝数变异（CNV）数据及临床特征。然后运用 R 语言相关的 “ConsensusClusterplus”“limma”“clusterProfiler”“ggplot2”“GSVA” 等软件包，进行聚类分析、差异表达基因（DEGs）筛选、功能富集分析等。还通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、免疫组化（IHC）实验，在细胞和组织水平验证基因表达；利用细胞转染、细胞增殖实验、迁移实验、伤口愈合实验探究基因功能。

研究结果主要如下：

• DRGs 在肝癌中的表达特征：研究人员分析了 10 个 DRGs 在肝癌患者和健康个体中的表达差异，发现除 NUBPL 和 NDUFS1 外，其他 DRGs 在两组间存在差异表达。基因变异方面，19 例（5.12%）肝癌样本出现基因突变，7 个 DRGs 存在拷贝数扩增。高表达的 DRGs 与患者较差的临床结局和较短的总生存期（OS）相关。

• DRG 聚类分析：通过无监督共识聚类分析，将肝癌患者分为 A、B 两个 DRG 簇。簇 B 的患者 OS 更好，两簇在免疫细胞浸润和相关通路方面存在显著差异。簇 A 富集于 mTOR 信号通路等，簇 B 则富集于多种代谢相关通路。

• DRG 预后特征（DRGPS）的构建与验证：对 DRG 簇相关的 DEGs 进行二次聚类分析，结合 Kaplan-Meier 分析、LASSO 回归及单因素、多因素 Cox 回归分析，确定了 5 个关键 DRGs（SLC7A11、MATN3、CLEC3B、CCNJL 和 PON1），构建了 DRGPS。经 TCGA-LIHC 和 ICGC 队列验证，DRGPS 能有效区分高、低风险组，高风险组患者生存率更低。

• DRGPS 的临床应用价值：Cox 回归分析表明 DRGPS 是肝癌患者生存的独立预后因素，其预测能力优于肿瘤分级和分期。构建的列线图综合考虑多种因素，能更准确地预测患者 1 年、3 年和 5 年的生存情况。

• DRGPS 与 TMB、干性的关系：高风险组的 TMB 更高，且高风险且高 TMB 的患者预后更差。DRGPS 风险评分与肿瘤干性指数（TSI）呈正相关，在多种癌症中均有体现。

• DRGPS 与免疫浸润的关系：分析发现 DRGPS 风险评分与多种免疫细胞存在关联，如与 M2 巨噬细胞呈正相关，与 M1 巨噬细胞和幼稚 B 细胞呈负相关。高、低风险组在免疫检查点基因（ICGs）表达和免疫功能方面存在差异，表明 DRGPS 可预测肝癌患者的免疫状态。

• 基于 DRGPS 的化疗敏感性分析：研究发现高风险组对 Alisertib、Bortezomib 等多种药物更敏感，低风险组对 Selumetinib 更敏感，这为肝癌患者化疗药物的选择提供了指导。

在研究结论与讨论部分，该研究构建的 DRGPS 具有独立的预后价值，能可靠地预测肝癌患者的生存情况，为肝癌患者免疫治疗和化疗的选择提供参考。其中，SLC7A11 基因在促进肝癌细胞增殖、迁移中发挥重要作用，高表达与晚期 TNM 临床分期和较大肿瘤大小相关。然而，研究也存在一定局限性，如样本量有限、对二硫死亡相关研究较少、对 SLC7A11 分子机制的探究不够深入等。未来需要更多前瞻性研究加以验证和完善。总体而言，该研究为肝癌的精准治疗和预后预测开辟了新的道路，具有重要的临床意义。