PD-1/L1 免疫检查点抑制剂治疗 KRAS 突变非小细胞肺癌的关键成果

为评估 PD-1/L1 免疫检查点抑制剂（ICIs）对 KRAS 突变晚期非小细胞肺癌疗效，研究发现其一线治疗 PFS 更优，且有预测标志物。

　　肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比 85-90%。KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）突变是 NSCLC 常见的驱动基因突变类型，约 8-20% 的 NSCLC 患者存在 KRAS 突变 ，且这类患者预后较差。目前针对 KRAS G₁₂C 突变的 NSCLC 患者有了一些靶向治疗药物，如索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib），但对于非 KRAS G₁₂C 突变的 NSCLC 患者，治疗选择有限，临床标准治疗仍很大程度上依赖铂类双药化疗。

免疫治疗在肺癌治疗领域取得了重大进展，PD-1/PD-L1 抑制剂作为免疫治疗的代表，在多种治疗方案中展现出显著疗效。并且有研究表明，免疫治疗对 KRAS 突变的 NSCLC 患者可能有效，因为 KRAS 突变的肿瘤往往具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），可能对免疫检查点抑制剂更敏感。

基于此背景，为了评估 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂（ICIs）作为 KRAS 致癌基因突变驱动的晚期 NSCLC 患者一线免疫治疗的有效性，上海长征医院和上海市中医医院的研究人员开展了一项多中心回顾性真实世界研究 。该研究成果发表在《BMC Cancer》上。

研究人员开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先通过下一代测序（NGS）技术确认患者的 KRAS 驱动基因突变情况。随后，依据患者的一线治疗方案，将符合条件的 107 例患者分为免疫治疗组（n=78）和铂类双药化疗组（n=29） 。在研究过程中，对患者进行随访，记录总生存期（OS，从治疗开始到患者死亡的时间）、无进展生存期（PFS，从治疗开始到疾病进展或患者死亡的时间）、客观缓解率（ORR，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例）和疾病控制率（DCR，达到 CR、PR 或疾病稳定（SD）的患者比例）等关键指标 。最后运用统计学分析方法，如使用 SPSS 26.0 软件进行数据分析，通过 Kaplan-Meier 法评估患者组间的 OS 和 PFS，Log-rank 法分析生存差异，单因素和多因素 COX 回归分析筛选独立预后因素等。

研究结果如下：

• 患者基线特征：107 例 NSCLC 患者均经驱动基因检测确认存在 KRAS 突变，平均年龄 64.8±8.7 岁，男性占 83.2%，37.4% 有吸烟史 。免疫治疗组和化疗组在性别、年龄、吸烟史、ECOG 评分、临床分期、转移情况、KRAS G₁₂C 突变位点和 TP53 共突变等方面无显著差异，但免疫治疗组中 PD-L1 阳性表达患者比例显著高于化疗组，且接受抗血管生成治疗的患者比例显著低于化疗组。
• 治疗有效性：经过两个周期的治疗，免疫治疗组和化疗组均未达到完全缓解（CR）。免疫治疗组部分缓解（PR）17 例（21.8%），化疗组 4 例（13.8%）；免疫治疗组疾病稳定（SD）46 例（59.0%），化疗组 18 例（62.1%）；免疫治疗组疾病进展（PD）15 例（19.2%），化疗组 7 例（24.1%） 。两组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）无显著差异 。生存分析显示，免疫治疗组的中位 PFS 为 7.9 个月（95% CI：5.3 - 10.5），长于化疗组的 6.0 个月（95% CI：3.8 - 8.2） ；两组的中位 OS 无显著差异 。
• 亚组分析：对 KRAS^mut/TP53^mut和 KRAS^mut/TP53^wt亚组分析发现，在整个研究人群中，两组的中位 PFS 和中位 OS 无显著差异；但在免疫治疗组内，KRAS^mut/TP53^mut亚组的中位 OS 短于 KRAS^mut/TP53^wt亚组 。对 KRAS G₁₂C 突变组和非 G₁₂C 突变组分析，两组的中位 PFS 无显著差异，但 KRAS G₁₂C 突变组的中位 OS 短于非 G₁₂C 突变组 。
• 影响因素分析：对 78 例接受一线免疫治疗的 KRAS 突变 NSCLC 患者进行单因素分析，发现 PD-L1 表达、CRP、CEA、CA199 和 NLR 是影响 PFS 的预后因素 。多因素 COX 回归分析显示，PD-L1 阳性表达是保护性预后因素，而 CRP、CEA 和 NLR 是影响预后的独立危险因素。

研究结论和讨论部分指出，在 KRAS 突变的 NSCLC 患者中，一线使用 PD-1/PD-L1 ICIs 治疗在数值上比传统双药化疗具有更好的临床疗效，尤其是在无进展生存期方面。此外，PD-L1 表达、C 反应蛋白（CRP）、癌胚抗原（CEA）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）可作为预测 KRAS 突变 NSCLC 患者免疫治疗疗效的标志物。不过该研究也存在一定局限性，如临床实践中 PD-L1 阳性患者优先使用 ICIs 可能引入选择偏倚、样本量有限影响亚组分析稳健性、进展后治疗的异质性可能减弱 OS 组间差异等。未来需要开展多中心前瞻性试验并扩大样本量，以进一步验证这些发现并减少后续治疗的混杂影响。总体而言，该研究为 KRAS 突变 NSCLC 患者的免疫治疗方案制定提供了重要的临床证据，有助于推动肺癌精准治疗的发展。