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研究人员为解决多区域临床试验（MRCTs）区域差异问题，引入层次线性模型（HLMs），发现其可提升设计效率。
在药物研发的漫漫征途中，多区域临床试验（MRCTs）逐渐成为加速新药上市的关键手段。以往的 MRCTs 通常假设不同区域的治疗效果相同，然而现实却并非如此。由于同一区域患者存在共享的内在和外在因素，区域差异悄然出现，这就像隐藏在试验背后的 “暗礁”，随时可能影响试验结果的准确性。例如在一些药物试验中，不同地区患者对药物的反应大相径庭，有的地区疗效显著，有的地区却效果不佳，这种差异让药物研发者们十分头疼。国际协调委员会（ICH）的 E17 指南也着重强调了区域差异的潜在影响以及应对这一问题的重要性。在此背景下，来自韩国延世大学（Yonsei University）的研究人员 Jeewuan Kim 和 Seung-Ho Kang 开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《BMC Medical Research Methodology》上。
为了深入探究区域差异并找到有效的解决办法，研究人员引入了层次线性模型（HLMs）。该模型通过将已知因素作为协变量，未知因素作为随机效应，全面地考虑了区域差异，就像是给研究人员提供了一个 “透视镜”，能更清晰地看到区域差异背后的各种因素。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先，针对区域差异，将其分为可预测和不可预测的部分。对于可预测的差异，通过在模型中纳入已知影响因素作为协变量来处理；对于不可预测的差异，则通过在模型中引入随机效应进行分析。其次，利用图形展示主要终点和协变量的分布，直观地呈现不同模型下区域差异的特征，帮助研究人员更好地理解和分析数据。最后，通过模拟研究，在不同的真实模型场景下评估所提模型的性能，包括计算经验 I 型错误率和经验功效等指标。
研究结果部分：
- 不同模型下区域差异的体现：研究人员构建了多种模型。在模型 1 中，将协变量X2ij视为区域差异的影响因素，结果发现不同区域的主要终点分布受X2ij差异的影响。模型 2 在截距中加入随机效应u0j，以考虑基线区域差异的潜在影响，此时不同区域主要终点分布的方差受到影响。模型 3 在斜率中加入随机效应u1j，用于处理治疗效果的区域变异性，结果显示治疗组的主要终点方差受影响，而安慰剂组不受影响。模型 4 则同时在截距和斜率中加入随机效应，综合考虑了基线和治疗效果的区域变异性。模型 5 进一步结合了协变量和随机效应，更全面地反映区域差异。通过这些模型，研究人员详细分析了不同情况下区域差异在主要终点分布上的具体体现。
- 整体治疗效果的检验：研究人员对整体治疗效果的假设进行了评估，提出了相应的检验统计量SHLM。通过理论推导和模拟研究发现，在样本量足够大时，基于该检验统计量的经验 I 型错误率接近名义水平，这意味着该检验方法在评估整体治疗效果时具有较高的可靠性。
- 样本量的确定：在确定样本量方面，研究人员考虑了固定区域数量和预算限制的情况。通过推导得出了在给定统计功效、显著性水平下的所需样本量公式。并且发现区域间治疗效果的变异性τS2和区域数量J会影响所需样本量，同时预算限制会影响区域数量，而每个区域的患者数量则受治疗效果的区域变异性和患者水平变异性的影响。
在研究结论与讨论部分，研究人员提出的 HLMs 为理解和处理 MRCTs 中主要终点的区域差异提供了一个全面的框架。通过所提出的策略，包括图形展示和考虑预算限制下的样本量确定方法，能够使 MRCTs 的设计更加高效。不过，该研究也存在一定的局限性，比如缺乏真实世界的案例研究，且假设随机效应服从正态分布，在实际应用中可能需要进一步验证。未来研究可以利用真实世界数据对该方法进行验证，并探索在随机效应不满足正态分布时的替代方法，如使用层次广义线性模型（HGLMs）、灵活的贝叶斯方法或非参数方法等。
总的来说，这项研究成果为多区域临床试验的设计和分析提供了重要的参考，有助于药物研发者更准确地评估药物在不同区域的疗效，推动全球药物研发的进程，让新药能更快、更安全地惠及患者。
